Rubén Megía González, Genotipia
El Trastorno de Espectro Autista (TEA) es un trastorno del neurodesarrollo caracterizado por una deficiencia en la conducta social del individuo, que se manifiesta desde los primeros años de vida. Se estima que, actualmente, esta patología afecta a un 1% de toda la población mundial, siendo el 75% de los afectados varones. Sin embargo, hasta ahora no se ha detallado la causa por la que el TEA se presenta en un mayor porcentaje en personas de sexo masculino.
Recientemente, un equipo de investigadores liderado por la doctora Katherine Roche, del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes de Estados Unidos, ha identificado un mecanismo que podría explicar la diferente prevalencia del autismo entre sexos. El estudio, publicado en la revista Neuron, ha identificado diferencias en la expresión y función del gen NLGN4 del cromosoma X (NLGN4X) y de su versión del cromosoma Y (NLGN4Y).
Los genes estudiados por el equipo de la doctora Roche, NLGN4X y NLGN4Y., se encuentran en los cromosomas X e Y respectivamente y se han relacionado con el desarrollo del TEA. Ambos genes codifican para dos proteínas de membrana que intervienen en la formación y mantenimiento de la sinapsis neuronal, las neuroliginas. Hasta ahora, se había considerado que la función de las proteínas NLGN4Y y NLGN4X era similar, debido a la similitud en su secuencia aminoacídica, pero los resultados de este nuevo estudio indican que existe una diferencia en localización celular de ambas proteínas.
En un primer paso, los investigadores buscaron diferencias entre la expresión de NLGN4X y NLGN4Y. En sus resultados, obtenidos a partir de líneas celulares humanas modificadas, los investigadores observaron una diferente expresión de ambos genes, siendo los niveles de proteína NLGN4X mucho mayores que los de NLGN4Y, tanto en su forma madura, como en su forma inmadura. Además, Los autores determinaron que la proteína NLGN4X se localiza en la superficie celular, mientras que NLGN4Y se encuentra principalmente en el retículo endoplasmático, siendo incapaz de participar en la sinapsis.
El siguiente paso de los investigadores fue determinar la causa de la diferente localización de las proteínas NLGN4X y NLGN4Y. Para ello, se generaron tres variantes diferentes del gen NLGN4X, con cambios en una pequeña región que difiere entre ambos genes, y se cuantificó la cantidad de proteína obtenida. Los resultados indicaron que el cambio de un único aminoácido en NLGN4X, presente en NLGN4Y, provocaba que la proteína fuese menos capaz de situarse en la superficie celular.
Por lo general, las personas de sexo femenino disponen de dos copias del gen NLGN4X en su genoma, mientras que los varones tienen una copia de NLGN4X, en el cromosoma X, y una de NLGN4Y, en su cromosoma Y. Como indica Thien A. Nguyen, uno de los autores del estudio, “las mutaciones en NLGN4X pueden conducir a efectos generalizados y potencialmente muy graves en la función cerebral”.
Los resultados del estudio sugieren que, en individuos de sexo masculino con mutaciones en NLGN4X, el gen NLGN4Y no es capaz de mantener correctamente la función sináptica. La proteína derivada de NLGN4Y no se localiza en la superficie por lo que no puede cumplir su función sináptica al codificar. En individuos de sexo femenino con mutaciones en una de sus copias de NLGN4X, la función puede mantenerse, ya que disponen de otra copia funcional del gen. Esto explica por qué la prevalencia del TEA en mujeres es mucho menor que en varones.
Este estudio ha conseguido aclarar algunos de los aspectos clave de los genes NLGN4X y NLGN4Y y sus correspondientes productos proteicos. “El conocimiento de estas proteínas ayudará a los doctores que tratan pacientes con mutaciones en NLGN4X a entender mejor sus síntomas”, explica la Dra. Roche. Sin embargo, todavía es necesario realizar nuevos estudios sobre NLGN4X y NLGN4Y que puedan ayudar a la mejor comprensión de ambos genes.
Referencia: Nguyen TA, et al. A Cluster of Autism-Associated Variants on X-Linked NLGN4X Functionally Resemble NLGN4Y. Neuron. 2020 Mar 30. pii: S0896-6273(20)30215-4. doi: 10.1016/j.neuron.2020.03.008.
Fuente: Single mutation leads to big effects in autism-related gene. National institute of neurological disorders and stroke. https://www.ninds.nih.gov/News-Events/News-and-Press-Releases/Press-Releases/Single-mutation-leads-big-effects-autism-related
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