No todas las personas responden igual ante un mismo medicamento. Para algunas, una dosis estándar es suficiente para aliviar los síntomas; para otras, puede resultar ineficaz o incluso peligrosa. ¿La razón? La respuesta está escrita en nuestros genes.
La genética influye de forma directa en cómo el organismo absorbe, distribuye, metaboliza y elimina los fármacos. Estas cuatro fases (absorción, distribución, metabolismo y excreción) determinan la cantidad de fármaco que llega al sitio de acción, cuánto tiempo permanece activo y cómo se elimina. Y en cada una de ellas, hay genes que desempeñan un papel esencial. A continuación, veremos algunos ejemplos.
1. Absorción: cómo entra el fármaco en el cuerpo
La absorción es el proceso por el cual un fármaco atraviesa las barreras biológicas, como son la mucosa intestinal o la piel, y llega al torrente sanguíneo. En el caso de los medicamentos orales, esto ocurre principalmente en el intestino.
Uno de los principales factores genéticos que influyen en esta fase son las variantes en genes que codifican proteínas transportadoras, encargadas de facilitar (o limitar) el paso de fármacos a través de las membranas celulares. Un ejemplo podemos verlo en el gen ABCB1.
Gen ABCB1 (P-glicoproteína)
El gen ABCB1 codifica la P-glicoproteína, una bomba de expulsión que actúa como barrera de protección, expulsando sustancias del interior de las células hacia el exterior. Se encuentra en la mucosa intestinal, en la barrera hematoencefálica y en otros tejidos.
- Algunas variantes del gen ABCB1 hacen que esta proteína sea más o menos activa.
- Una mayor actividad puede reducir la absorción intestinal de ciertos fármacos (como la digoxina o ciertos antirretrovirales), disminuyendo su eficacia.
2. Distribución: cómo se reparte el fármaco por el cuerpo
Una vez absorbido, el fármaco se distribuye por los tejidos y órganos. Esta fase también está modulada por proteínas transportadoras y por la unión del fármaco a proteínas plasmáticas, como la albúmina.
Gen SLCO1B1
El gen SLCO1B1 codifica una proteína transportadora que facilita la entrada de fármacos en los hepatocitos del hígado. Variantes de este gen pueden afectar la distribución hepática de medicamentos como las estatinas.
- Las personas con ciertas variantes de SLCO1B1 tienen una menor captación hepática de estatinas, lo que incrementa los niveles en sangre y el riesgo de miopatía.
3. Metabolismo: cómo se transforma el fármaco
El metabolismo de los fármacos es la fase en la que el organismo transforma el medicamento, generalmente para activarlo y facilitar su eliminación. Esta es, probablemente, la fase más influida por la genética.
Enzimas del citocromo P450 (CYP)
La familia CYP de enzimas hepáticas es responsable de la metabolización del 70-80 % de los medicamentos. Cada enzima está codificada por un gen específico, y la variabilidad genética de estos genes da lugar a distintas categorías de metabolizadores: lentos, intermedios, normales o ultrarrápidos, según el fármaco. Algunos ejemplos, dentro de los genes que codifican las enzimas del citocromo P450 son:
- CYP2D6: codifica para un enzima que metaboliza fármacos como la codeína, los antidepresivos tricíclicos y algunos betabloqueantes. Los metabolizadores ultrarrápidos pueden transformar la codeína en morfina en exceso, lo que puede resultar tóxico. Los metabolizadores lentos, mientras tanto, tardan demasiado en transformar la codeína en morfina y apenas notan su efecto
- CYP2C19: codifica para la enzima CYP2C19, que se encarga del metabolismo de alrededor del 10% de los fármacos prescritos (como, por ejemplo, el antiplaquetario clopidogrel). Las variantes que reducen su actividad pueden hacer que el clopidogrel no se active correctamente, aumentando el riesgo de trombosis.
4. Excreción: cómo se elimina el fármaco
La excreción es el proceso mediante el cual el organismo elimina los fármacos, principalmente por vía renal (orina) o hepática (bilis). Esta fase también está condicionada por proteínas transportadoras, como la codificada por el gen ABCG2.
Gen ABCG2
ABCG2 codifica una proteína implicada en la excreción biliar de fármacos como la rosuvastatina. Algunas variantes pueden reducir la función de la proteína, aumentando la exposición al fármaco y el riesgo de efectos adversos.
Farmacogenética: adaptando el tratamiento a tus genes
Como habéis podido comprobar, la genética de cada persona puede influir muchísimo en cómo absorbe, distribuye, metaboliza y excreta un fármaco. Esto puede tener un papel esencial en su respuesta al fármaco y, por ende, en que pueda beneficiarse de sus efectos. Por este motivo, en la actualidad existe una gran cantidad de grupos de investigación dedicados al estudio de la Farmacogenética y la Farmacogenómica.
De hecho, actualmente, existen pruebas farmacogenéticas que analizan variantes en genes como CYP2D6, CYP2C19, TPMT o UGT1A1, entre otros. Estas pruebas se están incorporando progresivamente en la práctica clínica, especialmente en áreas como la oncología, la psiquiatría y la cardiología.
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- Gasche Y, et al. Codeine intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism. N Engl J Med. 2004 Dec 30;351(27):2827-31. doi: 10.1056/NEJMoa041888
- Song Y, et al. The Association between ABCG2 421C>A (rs2231142) Polymorphism and Rosuvastatin Pharmacokinetics: A Systematic Review and Meta-Analysis. Pharmaceutics. 2022 Feb 24;14(3):501. doi: 10.3390/pharmaceutics14030501.