En genética clínica, una de las tareas más complejas y determinantes es el análisis de variantes genéticas. Y es que esas pequeñas diferencias en nuestro ADN pueden estar detrás de la aparición de enfermedades hereditarias, influir en la eficacia de un tratamiento o, simplemente, no tener ningún efecto clínico. Sin embargo, antes de llegar a conclusiones clínicas, cada variante debe atravesar un proceso estructurado, compuesto por tres etapas: anotación, clasificación e interpretación de variantes genéticas.
Si bien estos términos pueden utilizarse de forma errónea en contextos informales, la anotación, clasificación e interpretación de variantes genéticas tienen significados distintos y comprenden procesos diferentes del análisis genético. A continuación, veremos qué diferencia estos tres términos y su relevancia clínica
Anotación: asignar información a la variante
El primer paso cuando identificamos variantes en un análisis genético es la anotación. Este proceso consiste en añadir información contextual a cada variante, normalmente de forma automatizada mediante diferentes herramientas bioinformáticas.
Durante la anotación, se responde a preguntas básicas pero esenciales, como, por ejemplo, en qué gen se encuentra la variante, si está en una región codificante o reguladora, si influye en la estructura de la proteína resultante o si se ha descrito alguna información adicional en bases de datos de variantes.
Las herramientas de anotación recopilan esta información de múltiples fuentes y la integran en un solo informe. Por ejemplo, una variante puntual puede anotarse como una “mutación sin sentido en el exón 3 del gen CFTR, presente en población general con frecuencia del 0.002% y descrita como patogénica en ClinVar por tres laboratorios distintos”. Es decir, anotar no implica juzgar la relevancia de la variante, sino describirla y contextualizarla con datos existentes. Es un paso técnico, automatizable, pero absolutamente indispensable.
Clasificación: aplicar criterios para categorizar la variante
Una vez que se ha anotado una variante y disponemos de datos sobre su localización, tipo, frecuencia poblacional o presencia en bases de datos clínicas, llega el momento de clasificarla.
La clasificación de una variante consiste en asignar un nivel de evidencia sobre su impacto clínico. El ejemplo más conocido es el sistema de cinco categorías propuesto por el American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG): patogénica, probablemente patogénica, de significado incierto, probablemente benigna o benigna.
Para tomar esta decisión se aplican criterios estandarizados que combinan la evidencia funcional, bioinformática, clínica, poblacional y de segregación familiar. Una variante que afecta un sitio altamente conservado, está ausente en población general y ha sido asociada previamente a una enfermedad en múltiples estudios, tendrá más probabilidades de clasificarse como patogénica.
Clasificar, a diferencia de anotar, requiere juicio humano, aunque asistido por herramientas. Las guías ACMG han permitido estandarizar esta evaluación, pero siempre existe un margen de interpretación.
Interpretación: contextualizar la variante en el paciente
El último paso, y quizás el más delicado, es la interpretación clínica de la variante. Aquí no basta con saber si una variante se ha clasificado previamente como patogénica, sino que hay que entender su relevancia en el contexto específico del paciente.
Por ejemplo, una misma variante puede ser patogénica para una enfermedad recesiva, pero si el paciente es heterocigoto y no presenta síntomas ni antecedentes familiares, el hallazgo podría no ser clínicamente significativo. Del mismo modo, una variante en un gen relacionada con cardiopatías puede ser relevante si el paciente acude por síntomas compatibles, pero no necesariamente si el hallazgo fue incidental en otro contexto.
Interpretar significa integrar la variante con la historia clínica, el motivo de estudio, los antecedentes familiares, el patrón de herencia y otras pruebas diagnósticas. Aquí, la colaboración entre genetistas, bioinformáticos, médicos especialistas y asesores genéticos es crucial. De hecho, la interpretación puede variar de un caso a otro y es donde se requiere más experiencia, criterio clínico y, en ocasiones, decisiones difíciles sobre qué comunicar al paciente.
Anotación, Clasificación e Interpretación de variantes: tres etapas conectadas del análisis genético
Aunque en teoría estos pasos están bien diferenciados, en la práctica hay zonas grises. Las herramientas de anotación pueden influir en la clasificación; los criterios de clasificación pueden verse afectados por el contexto clínico y, a veces, la interpretación final requiere revisar de nuevo la anotación inicial. Además, cada etapa depende en gran medida de la calidad de los datos utilizados. Una anotación incompleta puede llevar a una clasificación errónea. Una clasificación equivocada puede provocar una interpretación clínica inadecuada.
Por ello, la formación en bioinformática aplicada a la genética clínica es esencial para cualquier profesional que trabaje con datos genómicos. La capacidad de entender cómo se generan, procesan y evalúan las variantes no solo mejora la calidad del diagnóstico, sino que también evita errores que podrían tener consecuencias en la vida de los pacientes.
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