En la era de la genómica, identificar una variante en el ADN de una persona es solo el punto de partida. Lo realmente relevante (y, en muchos casos, lo más complejo) es saber qué significa. ¿Afecta al funcionamiento de una proteína? ¿Está relacionada con una enfermedad? ¿Debe considerarse patogénica o benigna? Para dar respuesta a estas preguntas, es necesario interpretar la variante genética que hemos identificado. Afortunadamente, existen herramientas bioinformáticas que ayudan a integrar, clasificar y contextualizar las variantes. Hoy te presentamos cinco de ellas que son ampliamente utilizadas por bioinformáticos, genetistas y profesionales del diagnóstico molecular.
Anotar, clasificar e interpretar variantes genéticas
Antes de comenzar, hay que saber diferenciar la anotación de variantes genéticas con su clasificación y su interpretación. Se trata de procesos relacionados, que pueden converger en algunos de los programas que veremos más adelante, pero representan diferentes etapas del análisis.
- La anotación de variantes genéticas consiste en añadir información contextual (ubicación dentro del genoma, su relación con enfermedades, …) a una variante genética identificada. Se hace utilizando bases de datos bioinformáticas y herramientas computacionales.
- La clasificación de variantes genéticas es el proceso de asignar una categoría clínica (benigna, probablemente benigna, incierta, probablemente patógena o patógena) a la variante según su posible relación con una enfermedad. Normalmente, se hace a partir de criterios establecidos por entidades como el Colegio Americano de Genética Médica (ACMG)
- La interpretación de variantes genéticas es el paso final, donde se relaciona la variante y su contexto con la situación clínica del paciente: sus síntomas, historia familiar, y otros hallazgos.
Una vez repasados estos conceptos, vamos a ver algunas herramientas bioinformáticas para la anotación, la clasificación y la interpretación de variantes genéticas.
1. ANNOVAR
ANNOVAR (ANNOtate VARiation) es un software clásico de línea de comandos para la anotación de variantes genéticas. Su uso está especialmente extendido en estudios de exomas y genomas completos.
¿Qué permite hacer?
- Determinar la ubicación genómica de cada variante
- Predecir el efecto de cada variante a nivel de proteína
- Incorporar información de múltiples bases de datos (ClinVar, gnomAD, COSMIC, etc)
- Integrar predicciones funcionales de otras herramientas bioinformáticas (SIFT, PoliPhen-2, etc)
ANNOVAR es especialmente útil por su versatilidad y capacidad de personalización en la anotación de variantes. Por este motivo, es ideal para proyectos de secuenciación masiva que requieren un filtrado y priorización exhaustivos de variantes.
2. InterVar
InterVar es una herramienta diseñada para aplicar de forma automatizada los criterios de clasificación establecidos por el Colegio Americano de Genética Médica (ACMG).
¿Qué permite hacer?
- Clasificar variantes (benigna, probablemente benigna, incierta, probablemente patógena o patógena) en base a los criterios del ACMG,
La gran ventaja de InterVar es que es gratuita, de código abierto y compatible con otros programas como ANNOVAR. Es especialmente útil en entornos de investigación o como herramienta de apoyo en laboratorios clínicos
3. VarSome
Desarrollada por Saphetor, VarSome se ha consolidado como una de las plataformas más completas para la anotación e interpretación de variantes genéticas, accesible directamente desde el navegador.
¿Qué permite hacer?
- Analizar variantes introducidas manualmente o a partir de archivos VCF
- Anotar las variantes con datos funcionales, clínicos y poblacionales de diferentes bases de datos (ClinVar, gnomAD, OMIM, etc)
- Predecir la patogenicidad de una variante
- Clasificar las variantes según los criterios del ACMG
La principal ventaja de VarSome, además de su potencia técnica, es su accesibilidad. Esta herramienta tiene una interfaz muy visual y fácil de usar, incluso para usuarios sin experiencia en bioinformática. Además, permite comentar y compartir interpretaciones con otros usuarios, lo que puede ser muy enriquecedor para el análisis.
4. Franklin
Franklin es una herramienta online orientada específicamente a la interpretación clínica de variantes. Está diseñada para acompañar al profesional en todo el proceso, desde la anotación hasta la elaboración del informe final.
¿Qué permite hacer?
- Anotar y clasificar las variantes, de forma automática, en base a los criterios del ACMG
- Obtener recomendaciones clínicas para el informe clínico
- Trabajar con casos clínicos completos (fenotipo + genotipo)
Franklin es una herramienta ideal para laboratorios de genética, genetistas clínicos y profesionales que necesitan una opción completa, segura y sencilla, sin necesidad de conocimientos de programación o instalación de software bioinformático.
5. VEP (Ensembl Variant Effect Predictor)
VEP es una de las herramientas más robustas y utilizadas para la anotación de variantes genéticas. Desarrollada y mantenida por el proyecto Ensembl, permite predecir las consecuencias de variantes genómicas en el contexto del genoma de referencia, incorporando información actualizada sobre genes, transcritos y regiones funcionales.
¿Qué permite hacer?
- Clasificar variantes según su efecto sobre la proteína
- Integrar predicciones de otros programas de predicción del efecto de las variantes (SIFT, PolyPhen, CADD, etc)
- Consultar la frecuencia alélica de esa variante en grandes bases de datos como gnomAD, 1000 Genomes, etc
- Anotar solapamientos con regiones reguladoras, promotores y otros elementos funcionales del genoma
- Acceder a información clínica de bases como ClinVar
VEP es una herramienta enormemente flexible, que puede utilizarse tanto en versión web como mediante línea de comandos. Además, trabaja directamente con las anotaciones más recientes de Ensembl, lo que garantiza una visión actualizada del genoma y sus transcritos.
Aprende a utilizar estas herramientas en un entorno clínico
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