Diagnóstico prenatal no invasivo: cómo analizar el genoma fetal en una muestra de sangre materna

 Elena Juan Andrés

¿Alguna vez les han hablado de cómo siente una mujer embarazada a su bebé?  Puede que quizás lo hayan sentido en su propio cuerpo y estén de acuerdo en que es complicado de definir. Mientras dejamos a la poesía el papel de transmitir ese momento, la ciencia nos permite comprender un poco mejor cómo es la extraordinaria aventura de fabricar una persona. Todos sabemos que el feto se aloja en el útero materno donde crece tranquilamente. Lo que quizás desconozcan es que casi desde el primer momento su ADN se dispersa por todo el sistema circulatorio de la madre.

Recordemos que la gestación comienza con la fusión de los gametos: el óvulo materno y el espermatozoide paterno. La fecundación da lugar al cigoto, una célula gigante que se divide muchísimas veces hasta ser una pelota de células llamada mórula. Hasta aquí todas las células eran iguales, pero ahora unas se van a Houston y otras a California ya que tiene lugar la primera diferenciación celular que culmina en el blastocisto.

En el exterior  del blastocisto encontramos las células que crearán el trofoblasto, antecesor de la placenta. El trofoblasto está a su vez formado por el citotrofoblasto en la parte interior, y el sincitiotrofoblasto en la parte exterior. Esta última capa es más gruesa y es la encargada de fusionarse con el endometrio materno en la implantación y de gestionar el intercambio de nutrientes, oxígeno y deshechos entre el feto y la madre. En el interior del trofoblasto queda un grupito de células que a lo largo de los meses construirá el cuerpo del embrión.

diagnosticoprenatal

El trofoblasto sufre muchos cambios durante la gestación. Hay células que mueren y son sustituidas por otras más jóvenes y fuertes. De estas células caídas  se desprenden moléculas de ADN que a través del útero entran en  la circulación materna.  Es aquí cuando a una persona brillante se le ocurrió que estudiar los fragmentos de ADN libre en el plasma sanguíneo podría ser una buena manera de detectar anomalías cromosómicas del feto mediante una técnica no invasiva.

Así se diseñó el test de secuenciación de ADN libre fetal (cfDNA). A partir de una muestra de sangre materna, parecida a la que se toma para un análisis de sangre convencional, se identifican los ácidos nucleicos del feto y se reconstruye a grandes rasgos su genoma. Para  obtener un resultado fiable se realizan dos aproximaciones que son interpretadas en conjunto. En primer lugar se realiza una secuenciación completa para determinar cuántos fragmentos hay de cada par de cromosomas. Si entendemos nuestro genoma como una enciclopedia  formada por 23 pares de tomos podríamos decir que aquí se mira cuántos capítulos hay de cada tomo. Si por ejemplo hay más capítulos de la cuenta de la 21ª pareja puede que tengamos un cromosoma extra, (trisomía) y si por el contrario hay menos capítulos de los esperados puede que falte uno de los cromosomas (monosomía).

En segundo lugar se realiza una secuenciación dirigida. En este caso se buscan polimorfismos de un único nucleótido (SNPs), secuencias concretas de cada uno de los cromosomas. Podríamos decir que ahora se observan fragmentos concretos de cada cromosoma donde sabemos que aparece una secuencia determinada y heredable, algo así como una señal. En esta aproximación se recuentan todas las señales y se clasifican según el cromosoma al que pertenecen y el progenitor del que han sido heredadas. Es una metodología un poco más fina y permite obtener una conclusión de la dotación cromosómica fetal más sólida.

diagnosticoprenatal

Debemos tener en cuenta que en el torrente sanguíneo también hay  ADN libre de la madre. Antes de comenzar la secuenciación hay que comprobar que la fracción fetal supera un umbral mínimo detectable, es decir, en el total de  cfDNA  debe haber un porcentaje mínimo procedente del feto. De media hay que esperar hasta la décima semana para que este valor sea detectable, pero en mujeres con desordenes metabólicos, obesidad o fecundadas por reproducción asistida la fracción fetal tiende a ser menor.

El análisis de ADN libre fetal ya se encuentra implantado en algunos sistemas de salud, aunque se prescribe en diferentes situaciones. Al principio comenzó a aplicarse en mujeres que presentaban embarazos de riesgo, donde la probabilidad de que el feto sufra una anomalía cromosómica es más alta. Sin embargo los expertos señalan que esta técnica se podría extender a todos los embarazos como cribado prenatal básico no invasivo para  el síndrome de Patau, trisomía del cromosoma 13; el síndrome de Edwards, trisomía del cromosoma 18 y el síndrome de Down, trisomía del cromosoma 21.

Hasta el día de hoy el diagnóstico prenatal no invasivo se basa en análisis de sangre materna y ecografías para determinar la translucencia nucal. Algunas alteraciones genómicas provocan una acumulación de líquido en la zona de la nuca, así que sobre la doceava semana se mide este parámetro. Esta técnica tiene un error considerable ya que al fin y al cabo esa imagen se obtiene mediante radiofrecuencias y es de baja calidad. Normalmente cuando estas pruebas señalan una anomalía o en casos de embarazos de riesgo se acude a una prueba invasiva de confirmación. Puede ser una amniocentesis, donde se toma una muestra de líquido amniótico, ese que baña al bebé, para analizar las muestras de DNA fetal suspendidas, o un análisis de vellosidades coriónicas, donde se estudia un trocito de la placenta. La ventaja de esta última técnica es que se puede tomar esta muestra a través del cuello uterino sin tener que perforar la placenta.

Una de las principales ventajas de la secuenciación de ADN libre fetal que disminuyen drásticamente los falsos positivos. Casi el 90% de las mujeres que erróneamente pensarían que su bebé tiene una anomalía obtendrían un resultado más cercano a la realidad de su embarazo.

Se ha demostrado la validez de esta técnica en el cribado de trisomías  de los cromosomas 13, 18 y 21, pero actualmente se está investigando para detectar otras anomalías como son aneuploidías autosómicas comunes, otras trisomías raras autosómicas, desórdenes de genes concretos  y mutaciones que aparecen de novo en el feto. Es importante considerar que esta técnica no es un diagnóstico definitivo sino un cribado inicial. Aconsejan confirmar los resultados positivos con otras pruebas invasivas: amniocentesis para la trisomía 13 y la monosomía X, y vellosidades coriónicas para las trisomías 21 y 18.

Frente a tantas ventajas, el análisis de ADN libre fetal es una prueba de cribado bastante cara y requiere de un procedimiento legal más complicado. Es muy importante informar correctamente a las mujeres de qué se está haciendo y qué significan los resultados. Se ha comprobado que muchas embarazadas desconfían de una técnica que se basa simplemente en una muestra de sangre, a pesar de que sea más efectiva que las técnicas convencionales. Además los expertos advierten que esta prueba tiene una última peculiaridad a tener en cuenta. En ocasiones los “falsos positivos” no se corresponden con la dotación cromosómica fetal sino con la materna. Es decir, puede ocurrir que el feto esté en perfectas condiciones pero la madre tenga una alteración cromosómica asintomática desconocida, o en el peor de los casos, puede que esté desarrollando un tumor.  Esto reafirma cuán importante es informar correctamente a la madre y también presenta esta técnica como un cribado de la salud materna.

Por último los manuales recogen una serie de situaciones donde es más común que aparezcan falsos negativos. En primer lugar se incluyen los embarazos múltiples donde uno de los fetos muere prematuramente y es reabsorbido. En estos casos los restos del ADN libre fetal de este hermano puede circular por la sangre materna enturbiando los resultados. Por otro lado se encuentra el caso de mujeres que han recibido una donación de médula ósea. Pueden aparecer fragmentos de cfDNA procedentes de las células donadas y confundirse con las del feto. En tercer lugar existe la posibilidad de que aparezca el mosaicismo fetal, una anomalía donde únicamente la placenta tiene una dotación cromosómica aberrante, mientras que el feto no. Esto se debe a que en los primeros estadios de la gestación, en esa pelota de células inicial, la célula precursora del trofoblasto sufre una división errónea. Todas sus descendientes heredarán esa anomalía, mientras que las células que forman al embrión son independientes a este suceso. En este caso sólo la amniocentesis nos dará un resultado verdadero del estado del feto.

Sea como sea, el diagnóstico prenatal, como cualquier otro ámbito de la medicina, está determinado a avanzar y acoger nuevas técnicas moleculares de análisis, más fiables y asequibles cada día. Quizás en el futuro la realidad virtual nos pueda trasportar a las sensaciones de un embarazo, pero mientras tanto en este blog os traeremos las nuevas herramientas desarrolladas por la ciencia para mejorar nuestra calidad de vida desde el minuto uno.

Fuentes:

Sequencing of Circulating Cell-free DNA during Pregnancy. DOI: 10.1056/NEJMra1705345

14 comentarios de “Diagnóstico prenatal no invasivo: cómo analizar el genoma fetal en una muestra de sangre materna

  1. Enzo Lucas Triggiano dice:

    gracias por la info, una pregunta .actualmente se encuentra algun estudio avanzado en busqueda de ADN fetal no trofoblasico? gracias

  2. Vanina Bianchi dice:

    A mi me hicieron 2 veces el examen de sangre del adn fetal y en ninguno de los 2 despues de intentar varias veces..encontraron suficientes celulas del bebe.. y.no pudieron darme ningún diagnostico…cabe aclarar que soy una persona delgada… cual pudo ser la razon.??? Los doctores del laboratorio en Hong Kong donde mandaron mi sangre..no supieron darme respuesta……Gracias!..

      • Naiara dice:

        Hola estoy embarazada de 11 semanas y 3 días y en la analítica me pone femenino Pero en una ecografía me an dicho niño me an dicho que tengo un mioma puede ser eso que se ayan equivocado?

        • Genotipia dice:

          Hola:
          Nuestra recomendación es que consultes tu caso a los profesionales que te han hecho ambas pruebas. Ellos disponen de todos los detalles de tu caso y podrán proporcionarte una respuesta más precisa.
          ¡Un saludo!

  3. Mara dice:

    En su texto comenta:
    Antes de comenzar la secuenciación hay que comprobar que la fracción fetal supera un umbral mínimo detectable.
    ¿Cual es ese umbral mínimo detectable? ¿Hay un % minimo de Adn fetal libre recogido de la sangre materna para que el resultado sea mas fiable?

    • Genotipia dice:

      Hola Mara:
      Toda técnica analítica requiere de una cantidad mínima de molécula a analizar para proporcionar resultados fiables. Respecto al umbral, puede depender del método exacto.
      ¡Un saludo!

  4. Mimi60 dice:

    A mi hija, a las 12 semanas de embarazo, le salió la TN aumentada (3.7) y se la hizo 2 veces en distinto lugar. El ADN fetalen sangre le salió positivo para SD (99.9%) y me duda es, porque uno se aferra a todas la posibilidades, si ella tiene un tumor cancerigeno en la espalda, sin metástasis, esto puedo influir en el resultado?

    • Genotipia dice:

      Buenos días:
      Su pregunta es muy específica. Nuestra recomendación es que consulte a los profesionales que han llevado a cabo e interpretado el resultado y tienen el historial clínico y molecular de su hija.
      ¡Un saludo!

  5. Natalie dice:

    En mi pais estan disponibles dos analisis bastante completos el panorama extendido y el maternity genome. Tienen idea cual es mejor o mas completo, fiable?

    • Genotipia dice:

      Hola Natalie:
      Tendrás que evaluar las características detalladas de cada uno. El objetivo del análisis puede influir en cuál es el más adecuado.
      ¡Un saludo!

  6. CARLOS URDANETA dice:

    BUENAS TARDES,MI HIJA TIENE 12 SEMANAS DE EMBARAZO,SE HA REALIZADO DOS VECES LA PRUEBA DE ADN FETAL Y LE HAN DICHO QUE NO HAY SUFICIENTES CÉLULAS DEL FETO,QUE SIGNIFICA,HAY ALGÚN PROBLEMA EN EL FETO,O SOLO QUEDA ESPERAR O PUEDE SER EN SU CASO QUE NO EXISTA SEÑAL DE ALARMA

    • Genotipia dice:

      Hola Carlos:

      Los que mejor pueden informar sobre la salud de su hija son los profesionales médicos que llevan su caso.

      Las pruebas de diagnóstico fetal prenatal no invasivas están basadas en el análisis de fragmentos de ADN fetal que circulan en la sangre materna. Estos fragmentos derivan de células de la placenta que mueren y vierten su contenido al exterior. A la cantidad de ADN fetal procedente de la placenta que hay en la muestra, respecto al ADN materno se le denomina fracción fetal. Para poder identificar cambios en el número de cromosomas en el feto, es necesario que haya suficiente ADN fetal circulante. Normalmente la fracción fetal debe ser mayor del 4%, lo que ocurre alrededor de la semana 10.

      Hay diferentes razones (unas relacionadas con las técnicas y metodología y otras relacionadas con la madre o el feto) por las que la fracción fetal puede ser baja. Los profesionales médicos que llevan el caso y que han realizado las pruebas son los que conocen mejor los detalles del embarazo de su hija y pueden estimar mejor lo que ocurre.

      Esperamos que vaya todo bien.

      ¡Un saludo!

Deja una respuesta

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *