Lucía Ballesteros, Genotipia

 

Es un frío día de invierno. Después de la comilona de navidad, te sientas en el sofá a ver la tele con tu abuelo. Ya está la serie en marcha y, de repente, salen los créditos iniciales. Le pides a tu abuelo que te alcance el mando para omitirlos pero su mano empieza a temblar. Ves cómo intenta controlarlo para poder apretar el botón de “skip” pero no puede. ¿Qué es lo que le pasa?, te preguntas. ¿Qué es ese tembleque?

En nuestro cerebro, hay una zona denominada sustancia negra que se encarga del equilibrio y movimiento. Se localiza en la parte media del cerebro y es donde se sintetiza la dopamina, uno de los neurotransmisores más importantes del sistema nervioso central. Este mensajero químico participa en la regulación de diversas funciones como la locomoción, la emotividad y la secreción neuroendocrina. Precisamente cuando las neuronas productoras de dopamina se deterioran o mueren es cuando aparecen los síntomas de la enfermedad de Parkinson, que son los siguientes:

El párkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente (por detrás del alzhéimer) y el trastorno del movimiento más común. Se calcula que en España hay 160.000 personas afectadas. La prevalencia del párkinson está relacionada con la edad y lo más frecuente es que aparezca a partir de los 60 años.

 

¿Qué causa la enfermedad de Parkinson?

Se estima que la mayoría de los casos de párkinson son resultado de una compleja interacción de factores ambientales y genéticos. Estos casos se clasifican como esporádicos y se dan en personas sin antecedentes familia, y la causa de los mismos no es conocida.

Por otro lado, aproximadamente el 15% por ciento de los afectados con párkinson presentan antecedentes familiares, causados por mutaciones en los genes SNCA y PARK7, entre otros, o por alteraciones en genes que no han sido identificados. Vamos a ver con detalle las funciones de estos genes y el papel que desempeñan.

 

Genes implicados

El primer gen del que vamos a hablar es el gen SNCA.

Este gen codifica para la proteína alfa-sinucleína, especialmente abundante en el cerebro. Esta proteína está localizada en los botones terminales, en el extremo de la neurona. Aquí se almacenan las vesículas que contienen los neurotransmisores. Cuando se produce la sinapsis (puntos de comunicación entre dos neuronas), estas vesículas liberan su contenido (neurotransmisores). Esta liberación transmite señales entre las neuronas y es fundamental para el funcionamiento normal del cerebro. Como estamos hablando del párkinson, el neurotransmisor liberado que nos interesa es la dopamina, que controla el inicio y la detención de los movimientos voluntarios e involuntarios.

Se sospecha que una de las funciones de la alfa-sinucleína es el mantenimiento de un suministro adecuado de vesículas sinápticas en los botones terminales.

¿Y si este gen no funcionara adecuadamente?

Cuando se producen mutaciones en el gen SNCA, puede ocurrir lo siguiente:

• En primer lugar, la mutación podría afectar a los aminoácidos utilizados para fabricar la proteína. Estas alteraciones provocarían un mal plegamiento de la proteína, afectando a su funcionalidad.
• En segundo lugar, la mutación podría causar una duplicación o triplicación de uno de los genes SNCA, produciendo exceso de la proteína alfa-sinucleína.

En consecuencia, un exceso de proteína o versiones defectuosas de la misma pueden llevar a la formación de estructuras conocidas como cuerpos de Lewy, que alteran la regulación de la dopamina, haciendo que se acumule hasta alcanzar niveles tóxicos y acabe matando a las neuronas.

También se sospecha que estos cuerpos paralizan los mecanismos encargados de la eliminación de proteínas innecesarias. Si éstas no son eliminadas, pueden llegar a obstruir las neuronas y perjudicar sus funciones. La presencia de cuerpos de Lewy en la sustancia negra del cerebro es un rasgo característico de la enfermedad de Parkinson.

 

El segundo gen del que vamos a hablar es el gen PARK7.

Este gen contiene la información necesaria para la síntesis de la proteína DJ-1. Esta proteína es especialmente abundante en el cerebro, y se sospecha que su función principal es la protección de las células del estrés oxidativo. Este estrés se produce cuando los radicales libres, unas moléculas inestables, se acumulan dañando e incluso llegando a matar células.

La proteína DJ-1 también ayuda a plegar correctamente proteínas recién producidas y a replegar aquellas dañadas. Además, la proteína DJ-1 entrega estas proteínas defectuosas a los proteasomas, que son estructuras dentro de las células que descomponen las moléculas innecesarias.

Pero, ¿y si se producen mutaciones en este gen?

Como consecuencia de las muchas funciones que realiza esta proteína, mutaciones en el gen que la codifican tienen muchas y diversas consecuencias:

• Algunas mutaciones producen una proteína DJ-1 anormalmente pequeña o inestable y que no funciona correctamente o incluso no es funcional.
• Otras mutaciones eliminan gran parte del gen, impidiendo la producción de proteína DJ-1 funcional.
• Otros estudios sugieren que las mutaciones del gen PARK7 interrumpen la función chaperona de la proteína, lo que conduce a una acumulación tóxica de proteínas mal plegadas o dañadas y, finalmente, a la muerte celular.

Como una de las funciones de la proteína era la protección ante el estrés oxidativo, si esta proteína no está o no es funcional, esta capacidad protectora desaparece y se altera la funcionalidad de las células. Este estrés oxidativo puede llegar a matar a las células nerviosas, lo que provoca que el cerebro sea incapaz de comunicarse con los músculos y por lo tanto, incapaz de controlar el movimiento muscular.

 

¿Cuál es el patrón de herencia en la enfermedad de Parkinson?

Entre los casos familiares de la enfermedad de Parkinson, el patrón de herencia es diferente según el gen que esté alterado. Podemos dividirlo en dos grupos: la enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante si está implicado el gen SNCA; o se hereda con un patrón autosómico recesivo si los genes PARK7, PINK1 o PRKN están implicados.

• Patrón autosómico dominante: Al tratarse de un patrón de herencia dominante, la presencia de una sola copia del gen SNCA^P, es suficiente para que se manifieste la enfermedad. Mejor dicho, esta mutación no garantiza padecer párkinson, pero sí eleva el riesgo de hacerlo. Tal y como vemos en el esquema, con un progenitor heterocigoto y otro homocigoto, se espera que la mitad de la descendencia herede la mutación y esté afectada.

• Patrón autosómico recesivo: en este caso, al tratarse de una herencia autosómica recesiva, serían necesarias dos copias del gen defectuoso para que se manifestara la enfermedad (o más bien un riesgo elevado de padecer la enfermedad). Así, en el caso de dos padres heterocigotos, sólo ¼ de la descendencia tendría un fenotipo defectuoso.

Se han elegido estos ejemplos concretos de progenitores para que se entienda y visualice claramente la diferencia entre un patrón de herencia dominante o recesivo. Además, estos casos son los que se dan con más frecuencia.

 

Ahora que hemos explicado los genes implicados, sus funciones, qué ocurre cuando fallan y cómo se heredan, lo siguiente es explicar qué es la dopamina. La hemos mencionado a lo largo del artículo, definiéndola como un neurotransmisor esencial y cuya ausencia provoca la enfermedad de Parkinson. Pero veamos con detalle cómo funciona y por qué es tan importante.

 

Por qué la dopamina es importante en el Párkinson

La dopamina es una sustancia química que se encarga de la transmisión de las señales eléctricas de una neurona a otra a través del cerebro. Se define como neurotransmisor y se produce en las neuronas dopaminérgicas, localizadas en dos regiones concretas del cerebro medio llamadas sustancia negra y área tegmental ventral, y en otra región del cerebro conocida como hipotálamo.

Nos centraremos en la sustancia negra, ya que aquí es donde ocurre la desaparición progresiva de estas neuronas. Como consecuencia de esta degeneración neuronal, la dopamina en la sustancia negra desaparece, lo que provoca el fallo en la transmisión dopaminérgica. Como resultado, se producen las alteraciones motrices características de la enfermedad.

La dopamina realiza numerosas funciones, pero nos centraremos en su papel en el párkinson, que es el control de la locomoción: este neurotransmisor permite que la información procedente del cerebro llegue hasta los músculos, lo que permite ejercer fuerza o actividades como andar, correr…

 

Movimiento de la dopamina

Los circuitos eléctricos cerebrales se mueven a mucha velocidad. Envían información y datos a través del cerebro y hacia el sistema nervioso central, lo que permite la reacción y el movimiento. Concretamente la dopamina se transporta por el cerebro a través de vías específicas denominadas vías dopaminérgicas. En personas con párkinson, esta ruta de comunicación con otras neuronas y partes del cerebro, deja de ser funcional. Es decir, estas vías dejan de estar conectadas. Por ello, el movimiento de dopamina frena y los niveles del neurotransmisor empiezan a descender.

A medida que los niveles de dopamina disminuyen, los síntomas de la enfermedad de Parkinson empiezan a manifestarse: los movimientos corporales controlados y suaves son sustituidos por temblores o rigidez en extremidades. Específicamente aparecen cuando se ha perdido entre el 60 y 80% de las células productoras de dopamina en la sustancia negra.

Como consecuencia de este vital papel, los tratamientos para el párkinson están encaminados a aumentar los niveles de dopamina.

 

 Tratamiento para el párkinson

Levodopa/carbidopa es un medicamento en forma de pastilla que se receta para tratar los síntomas del párkinson, aunque no cura la enfermedad.

¿Cómo funciona?

Este medicamento utiliza conjuntamente la levodopa y la carbidopa.

• La levodopa es un aminoácido precursor de la dopamina que se transforma en dopamina cuando llega al cerebro.
• La carbidopa es un inhibidor cuya función es evitar que la levodopa se descomponga antes de llegar al cerebro.

Debido a que los síntomas del párkinson aparecen precisamente por los bajos niveles de dopamina, este medicamento intenta paliar este problema.

 

Más allá de los tratamientos farmacológicos, otra alternativa es la cirugía. Ésta consiste en implantar electrodos dentro de ciertas áreas del cerebro. Éstos producen impulsos eléctricos que ayudarán a regular los trastornos del movimiento característicos de la enfermedad. Este proceso se denomina estimulación cerebral profunda. La cantidad de estimulación es controlada mediante un dispositivo similar a un marcapasos

 

 

Fuentes:

• Latif S, Jahangeer M, Maknoon Razia D, Ashiq M, Ghaffar A, Akram M, El Allam A, Bouyahya A, Garipova L, Ali Shariati M, Thiruvengadam M, Azam Ansari M. Dopamine in Parkinson’s disease. Clin Chim Acta. 2021 Nov;522:114-126
• Hisahara S, Shimohama S. Dopamine receptors and Parkinson’s disease. Int J Med Chem. 2011;2011:403039 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25954517/
• Drozak J, Bryła J. Dopamina–nie tylko neuroprzekaźnik [Dopamine: not just a neurotransmitter]. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2005;59:405-20. Polish. PMID: 16106242. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16106242/
• Medline https://medlineplus.gov/
• Centro Internacional de Neurociencias y Medicina Genómica https://euroespes.com/parkinson/

 

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