Gema Escribano

Acabado y visto el último episodio de Juego de Tronos de la temporada 7, ya tenemos ganas de más. Mientras debatimos qué pasará en las tierras de Poniente en el difícil invierno que se avecina, hoy le damos la bienvenida a nuestro Blog a Peter Dinklage, más conocido en todo el planeta como Tyrion Lannister.

Seguro que muchos de vosotros os habréis preguntado si hay algo detrás de su peculiar 1,35m de altura. En el post de hoy hablamos sobre el problema genético causante de su enanismo: la acondroplasia. También os explicamos por qué la hija pequeña de Peter no ha heredado tal característica.

 ¿Sabes qué es la acondroplasia? ¿Y el gen causante de la acondroplasia? ¿Sabes cómo se hereda esta condición? ¿Por qué la hija de Peter, Tyrion en la ficción, tiene una estatura normal?

El equipo de Redacción del Blog de la Revista Genética Médica te trae ésta y muchas más respuestas y cómo no, todas las explicaciones basadas en la Genética Humana.

La acondroplasia es un problema genético caracterizado por un crecimiento óseo anormal que provoca un acortamiento de las piernas y de los brazos. Si os fijáis, el tronco de estas personas presenta un tamaño normal, por lo que el acortamiento solo se da en los huesos largos y es lo que causa una estatura inferior a la media (las personas con acondroplasia suelen medir entre el 1.30-1,32 m).

La acondroplasia tiene un origen genético, por lo que los trastornos asociados provienen de una alteración del material hereditario, del ADN.

El gen afectado en la acondroplasia es el gen FGFR3, gen encargado de codificar el receptor del factor de crecimiento 3 de los fibroblastos. Este gen está localizado en el cromosoma 4 (cromosoma autosómico) y se expresa en el cartílago, cerebro, intestino y riñones entre otros tejidos.

Mutaciones en el gen FGFR3 son la principal culpable del crecimiento óseo anormal.  Existen dos mutaciones puntuales de cambio de base posibles que pueden dañar el gen:

*Aclaración: En genética para hablar de una mutación en una base, escribimos en primer lugar y en mayúscula la letra de la base original seguida de la posición que ocupa en el gen y de la letra en mayúscula que sustituye a la base original.

• G1138A (la guanina es sustituida por la adenina en la posición 1138). Este cambio ocurre en un 98% de los casos de acondroplasia.
• G1138C (en este caso la guanina está sustituida por una citosina), que se da en apenas el 2% de los casos de acondroplasia.

Sin embargo, ambas mutaciones producen el mismo resultado, y es que cuando este gen se traduce en proteínas, el aminoácido que se añade y se une a la cadena aminoacídica es el mismo: la ARGININA.

En resumidas cuentas, la mutación del gen, sea la Guanina sustituida por Citosina o por Adenina, provoca la sustitución de una GLICINA por una ARGININA (se dice que es una mutación no sinónima) en la proteína final.

¿Un cambio en un aminoácido del receptor FGFR3  afecta tanto?

Sí. El receptor es una proteína transmembrana que se encarga de “recibir” al factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF, de sus siglas en inglés fibroblast growth factor). Este receptor tirosina-quinasa está situado en la membrana de las células que van a formar el hueso. Cuando el receptor conecta con el factor de crecimiento, se envía una señal a la célula para que comience dividirse, proliferar y aumentar de tamaño, lo que permite el crecimiento normal del hueso. Por lo tanto, el receptor FGFR3  se encarga de regular el crecimiento de los huesos.

En las personas con acondroplasia, como ya hemos visto, el receptor FGFR 3 está mutado, y por lo tanto, no realiza correctamente su función. Esta mutación de cambio de aminoácido provoca que el receptor se encuentre activo todo el tiempo.

El receptor envía continuamente señales a la célula para que se divida lo que provoca una placa de crecimiento defectuosa, en la que las células cartilaginosas, al no tener un patrón de crecimiento correcto, prefieren detener el proceso de formación ósea. Por lo tanto, una mutación en el receptor provoca que se bloquee el crecimiento de los huesos.

¿Cómo surge una mutación en el gen FGFR3?

En un  80-90% de los casos la  acondroplasia se produce por una mutación de novo en la línea germinal del progenitor. En otras palabras, en la espermatogénesis o formación de espermatozoides del padre tiene lugar el cambio de base G1138A o G1138C. Los espermatozoides son entonces portadores de la alteración en el gen FGFR3 y  por lo tanto, al fecundar al óvulo, formarán un embrión con una copia del receptor FGFR3 mutada. Numerosos estudios relacionan el origen de estas mutaciones espontáneas en la espermatogénesis con la edad avanzada del padre en el momento de la fecundación (mayores de 35 años).

El 10-20% de los casos restantes se deben a la transmisión hereditaria de la mutación como un trastorno autosómico dominante. Esto quiere decir que en estos casos la acondroplasia es heredada de un progenitor acondroplásico.

Una vez conocido todo esto, es el turno de contestar a la pregunta:

¿Por qué su hija no ha heredado la acondroplasia?

Situémonos. Peter presenta en una de las copias del gen FGFR3 mutada, conservando una copia normal. El gen, como hemos dicho, está situado en el cromosoma 4, o lo que es lo mismo, un cromosoma autosómico. Por lo tanto, el patrón de herencia asociado a la acondroplasia será el de HERENCIA AUTOSÓMICA. Además, esta patología es DOMINANTE,  por lo que solo una copia del gen mutada es suficiente para que se exprese la enfermedad.

*Como es una enfermedad autosómica dominante, diremos que Peter es Aa (A mayúscula hace referencia a la copia mutada y la a la copia normal).

Por lo tanto, la descendencia esperada entre Peter (Aa) y su mujer (aa pues no tiene acondroplasia, no tiene ninguna copia del gen mutada) será:

Interpretar este esquema es muy sencillo. Las personas tenemos dos copias de cada gen autosómico, una heredada del padre y la otra heredada de la madre.

Peter puede pasar a su descendencia una copia mutada o una copia sana del gen. Como su mujer no tiene la enfermedad, ella siempre transmite una copia normal.

Antes de que naciera su hija, la pareja tenía un 50% de probabilidades de que su hija hubiera heredado la copia mutada y otro 50% de que hubiese recibido la copia sana del gen FGFR3. ¡La hija de Peter está en el segundo grupo!

Aquí tenéis la respuesta. Aunque Peter tenga acondroplasia, su hija no porque no ha heredado el gen mutado.

La temporada 7 de Juego de Tronos acaba de terminar y no sabemos qué será de Tyrion en la próxima temporada. Lo que sí sabemos  (de momento) es que Tyrion Lannister probablemente recibió la mutación de su padre, Tywin Lannister.  Así que, a pesar de  tanto protestar y renegar Tywin de su hijo, él era el verdadero responsable de su baja estatura.  Por otra parte, también sabemos que Tyrion puede tener descendencia de altura normal.