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Figuras de la Genética: Marthe Gautier y la trisomía 21

Amparo Tolosa, Genotipia
marzo 22, 2024

Amparo Tolosa

Aprovechando el reciente Día Mundial del Síndrome de Down recordamos la figura de Marthe Gautier, pediatra francesa que participó en el descubrimiento de las causas genéticas de este síndrome, también conocido como Trisomía 21.

Hoy en día, a los que sabemos un poco de genética nos resulta muy fácil decir que el síndrome de Down está causado por la presencia de un cromosoma 21 extra. La especie humana se caracteriza por tener 23 pares de cromosomas en sus células, lo que hace un total de 46 cromosomas. Las personas con trisomía 21, nombre que recibe ahora este perfil genético, tienen tres cromosomas 21, el lugar de los 2 habituales. Por tanto, sus células tienen 47 cromosomas. Esta información se proporciona en todo curso donde se habla un poco de genética humana, está en todos los libros de texto de genética y es fácil de encontrar en internet ¡y en Wikipedia!

Sin embargo, en la época en la que Marthe Gautier trabajó para intentar determinar si el síndrome de Down estaba causado por anomalías cromosómicas, acababa de descubrirse que el genoma humano tiene 46 cromosomas y todavía se desconocía que algunas enfermedades son producidas por cambios en el número de cromosomas. ¿Cómo se descubrió que un cromosoma 21 de más tenía un papel tan importante?

Hagamos un viaje en el tiempo y descubrámoslo.

Las personas con trisomía 21 tienen un cromosoma 21 extra. Imagen derivada de Female Karyotype, Hey Paul Studios).

Estudios de Medicina

Año 1942. Nuestra protagonista del día (y de la historia de la Genética), Marthe Gautier, llegaba ese mismo año a Paris, en medio de la Segunda Guerra Mundial. Su intención era seguir los pasos de su hermana mayor Paulette y estudiar medicina. Lamentablemente, Paulette murió durante la retirada de los alemanes de Paris en 1944.

Pese a la temprana y trágica muerte de su hermana, Marthe continuó sus estudios y en 1950 consiguió una plaza de interna como pediatra en los hospitales de la ciudad. Así, durante los cuatro años siguientes, trabajó en ocho diferentes departamentos de pediatría y completó su tesis sobre “Formas fatales de fiebre reumática en niños” bajo la tutela del profesor Robert Debré.

Recordemos que por aquel entonces ya se sabía que el ADN, uno de los componentes de la cromatina y los cromosomas, es la molécula que contiene la información hereditaria y que en 1953 se describió por primera vez la estructura de la doble hélice del ADN. Sin embargo, todavía no se sabía el número exacto de cromosomas de nuestra especie. Por aquel entonces se barajaba un número entre 46 y 48.

Tras completar su residencia y acabar la tesis, Marthe Gautier realizó una estancia en Estados Unidos en la que, entre otras cosas, aprendió a establecer cultivos de células de muestras de tejido de la piel, conocimiento que le sería de gran utilidad en los años posteriores. Durante esta estancia Marthe pudo percibir el impacto de la guerra sobre los laboratorios de investigación. Lejos de las limitaciones económicas que sufría Francia, Estados Unidos avanzaba a gran velocidad en la aplicación e implantación de los sistemas más novedosos de la época.

Inicios de Marthe Gautier en el estudio cromosómico del síndrome de Down

Marthe Gautier volvió a su país natal en 1956. A su vuelta a París, se encontró con que la plaza clínica que confiaba ocupar había sido dada a otra persona en su ausencia, por lo que tuvo que buscar rápidamente otro puesto de trabajo. El único disponible era en el Hospital Trousseau, con el profesor Raymond Turpin.

Raymond Turpin pensaba que el síndrome de Down, o mongolismo, como se denominaba en aquella época debido a los rasgos típicos de las personas con este síndrome, podía estar causado por una anomalía cromosómica.

El profesor Turpin había introducido la enseñanza de la citogenética en la Universidad y estaba especialmente interesado en el estudio de síndromes que cursan con múltiples malformaciones, como por ejemplo el Síndrome de Down. Turpin pensaba que el síndrome de Down, o mongolismo, como se denominaba en aquella época debido a los rasgos típicos de las personas con este síndrome, podía estar causado por una anomalía cromosómica. No obstante, pese a haber planteado esa idea en 1937, no había llevado a cabo ningún estudio que pudiera confirmarla o descartarla.

En agosto de 1956 tras asistir al International Congress of Human Genetics, Turpin volvió al hospital con una importante revelación: ¡el número normal de cromosomas en la especie humana era 46! La demostración había sido publicada por Joe Hin Tjio, de la Universidad de Lund, a principios de 1956.

Turpin se lamentó de no disponer en Paris de la infraestructura necesaria para poder analizar los cromosomas de sus pacientes. Entonces, Marthe Gautier, con la experiencia y conocimiento adquiridos en Estados Unidos, mucho más avanzados en ese momento que en Francia que acababa de salir de una guerra, se ofreció a poner a punto los cultivos celulares necesarios.

Marthe Gautier obtuvo un certificado en Biología Celular y se puso a su disposición un pequeño laboratorio con equipación básica (tan básica era que disponía únicamente de una nevera, una centrífuga y un microscopio de baja resolución). La pediatra, profesora y ahora investigadora en genética, disponía de agua gas y electricidad para sus investigaciones. Desafortunadamente, los fondos no llegaban para adquirir materiales básicos como probetas o un aparato para destilar el agua, por lo que solicitó un préstamo personal con el que poder pagar este material. Además, muchos componentes necesarios para el cultivo celular no estaban a la venta en Francia por lo que tuvo que idear formas alternativas de conseguirlos. Por ejemplo, el suero humano que utilizaba era el suyo propio.

Tras diversas adaptaciones, nuestra protagonista consiguió optimizar el método de análisis de cromosomas con ayuda de dos asistentes y confirmó la presencia de 46 cromosomas en las células en división de muestras de tejido obtenido en operaciones quirúrgicas de niños sin síndrome de Down. Era el momento de estudiar qué ocurría con muestras de pacientes con síndrome de Down.

Ejemplo de preparación de cromosomas humanos. Imagen: NASA.

Las claves del síndrome de Down están en la trisomía del cromosoma 21

La doctora Gautier solicitó muestras de niños con Síndrome de Down al profesor Turpin, que por causas no especificadas tardaron meses en proporcionarle. Turpin, además, nunca había visitado el laboratorio de Gautier, aunque sí lo había hecho su asistente, el Dr. Jacques Lafourcade, declaraba Gautier en una entrevista en 2013.

Una vez pudo analizar una muestra de un paciente con síndrome de Down, la investigadora observó una diferencia fundamental con las muestras que había analizado hasta el momento: ¡en lugar de 46 cromosomas, las muestras de pacientes con síndrome de Down tenían 47 cromosomas! ¡La hipótesis de Turpin era correcta!

Sin embargo, Gautier no disponía de un microscopio con el que poder realizar fotografías, por lo que no podía concretar la composición exacta de cromosomas, ni tenía más pruebas de los resultados que sus valiosas preparaciones.

Jérôme Lejeune. De Fondation Jérôme Lejeune – Fondation Jérôme Lejeune, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=18007226

Entra en nuestra historia la figura de Jérôme Lejeune, médico e investigador responsable de la clínica de pacientes con síndrome de Down del hospital y protegido del profesor Turpin. Lejeune, colaborador de investigación de Turpin, había hecho frecuentes visitas a Gautier durante la preparación y optimización de sus análisis.

Ante la imposibilidad de poder realizar fotografías de sus muestras, Marthe Gautier confió sus muestras a Jérôme Lejeune. El médico tomó fotografías de las preparaciones en un laboratorio mejor equipado en Dinamarca, durante unas vacaciones, obteniendo así las primeras pruebas gráficas de las causas del Síndrome de Down.

En este momento es cuando las cosas empezaron a complicarse. Jerome Lejeune presentó las imágenes y otros datos de la investigación de Marthe Gautier en un seminario informal durante el International Human Genetics Conference de 1958, durante el cual fue considerado como descubridor de la trisomía. . Marthe Gautier ha declarado que nunca vio las fotografías y que al preguntar por ellas Lejeune le dijo que estaban en poder del profesor Turpin y bajo llave.

Por aquel entonces el equipo de la investigadora británica Patricia Jacobs había encontrado que el síndrome de Klinefelter se caracteriza por la presencia de un cromosoma X extra, iniciando una carrera por ser los primeros en publicar la relación entre un cromosoma extra y una condición humana.

Acuciados por ganar a los británicos, el laboratorio de Raymond Turpin aceleró la publicación de sus resultados en un artículo titulado “Los cromosomas humanos en cultivo de tejidos”. En el artículo, no solo se incluyó el nombre de Marthe Gautier como Gauthier, sino que además, el orden de los autores fue Lejeune, Gautier y Turpin, lo cual minimizaba la participación de Gautier en el trabajo. Lejeune quedaba como primer autor, que suele ser considerado como el que más ha contribuido al estudio.

Primera publicación donde se expusieron las causas de la trisomía 21.

Gautier, Lejeune y Turpin no fueron los primeros en publicar una alteración en el número de cromosomas como causa de una enfermedad. El equipo de Patricia Jacobs publicó antes. Sin embargo, el equipo francés si fue el primero en ofrecer pruebas de una alteración en el número de cromosomas no sexuales en una enfermedad, y desde luego fue el primero en mostrar las causas del síndrome de Down. Juntos, siempre con Lejeune como primer autor, los tres investigadores publicaron tres artículos más en los que describieron hasta 9 casos de niños con síndrome de Down, todos ellos con trisomía 21.

Poco después del descubrimiento de la trisomía 21 Gautier abandonó el equipo y se dedicó exclusivamente a la práctica de la medicina como pediatra especializada en cardiología, especialmente en el estudio de alteraciones congénitas y metabólicas en niños. Tras una carrera dedicada a la cardiología pediátrica, y tras haber sido directora de Investigación en el Instituto Nacional de Salud e Investigación Médica, Marthe Gautier fue nombrada Oficial de la Legión de Honor, en reconocimiento a sus 64 años de servicio a Francia en asuntos relacionados con la Salud.

La polémica sobre el descubrimiento del cromosoma 21

Con el tiempo Lejeune se convirtió en el único descubridor reconocido de la trisomía 21. Fruto de este reconocimiento, el investigador fue galardonado con diversos premios, entre ellos la medalla de plata del Centro Nacional de Investigaciones Científicas de Francia.

50 años después del descubrimiento, Simone Gilgenkrantz y Peter Harper, especialistas en genética e historiadores de la Medicina animaron a Marthe Gautier a contar su experiencia en el descubrimiento de la trisomía 21. El artículo, titulado “50 aniversario de la trisomía 21: retorno a un descubrimiento” se publicó inicialmente en francés y más tarde en inglés, acompañado de un comentario de Peter Harper.

La versión de los hechos de Marthe Gautier, que afirmaba que Lejeune había presentado los resultados en International Human Genetics Conference sin consultarlos ni a Turpin ni a ella, levantó una controversia importante. La Fundación Jérôme Lejeune creada en 1995 (un año después de la muerte del pediatra) por colaboradores, amigos y familiares, consideró el artículo una afrenta a la figura de Lejeune y afirmó que el investigador nunca se atribuyó la autoría única, sino que fue Turpin el que lo reconoció como descubridor. Los herederos de Turpina su vez, también intervinieron con el objetivo de reclamar el papel que su antepasado había tenido en la identificación de las causas del síndrome de Down.

Es de resaltar que nadie ha cuestionado la importancia del trabajo de Lejeune tras la identificación de la trisomía 21. En el comentario que acompaña al artículo de Marthe Gautier, Peter Harper destaca que independientemente de la contribución de Lejeune a la trisomía 21 no hay duda de la importancia de la figura del investigador en relación a los estudios cromosómicos en los que intervino después, que pusieron a Francia a la cabeza de la investigación citogenética.

Sin embargo, tal y como destaca Harper, el caso de Marthe Gautier recuerda en muchos aspectos al de Rosalind Franklin: una investigadora con un papel clave en un descubrimiento cuya contribución no es reconocida en su momento. Además, Harper remarca algo importante el campo de la investigación:

La lección final para aprender es que las publicaciones iniciales sobre un descubrimiento científico importante pueden no siempre contener la verdad al completo, especialmente en lo que respecta a las contribuciones relativas de aquellos implicados”.

Siguiendo esta línea Harper recuerda que Gautier, Lejeune y Turpin publicaron en el año 1959 el primer artículo donde se indicaba que el síndrome de Down era provocado por un cromosoma extra, si bien las hipótesis planteadas por Davenport y Waardenburg sobre esta posibilidad databan de 1932, pero no pudieron ser contrastadas en su momento debido a las limitaciones técnicas.

Tras varios años de polémicas, en julio de 2014 el comité de ética del INSERM (Instituto Nacional de la Salud y la Investigación Médica) de Francia emitió un comunicado sobre el descubrimiento de la trisomía 21 en el que reconocía de forma oficial la contribución esencial de Marthe Gautier. El comunicado incluía el siguiente texto:

La historia de los descubrimientos no es idéntica a la historia de las ciencias, y los procesos de validación de los conocimientos son muy diferentes. La aproximación técnica es una condición necesaria en el descubrimiento –papel clave de Marthe Gautier–, pero a menudo hay que ir más allá para que el reconocimiento aparezca –contribución primera de Raymond Turpin, y después de Jérôme Lejeune–. Como el descubrimiento de la trisomía no pudo realizarse sin las contribuciones esenciales de Raymond Turpin y Marthe Gautier, es lamentable que sus nombres no hayan sido sistemáticamente asociados a dicho descubrimiento, tanto en la comunicación como en la atribución de los diversos honores”.

La Fundación Jérôme Lejeune contestó al comunicado insistiendo en que el primero en contar los cromosomas y relacionar una anomalía cromosómica con un retraso mental fue Lejeune y que Gautier, que ni era genetista ni estaba interesada en el síndrome de Down, únicamente realizó una aportación técnica. La fundación señala que las declaraciones de Gautier solo pueden ser fruto de una mala memoria o de falta de gratitud. En la página web de la Fundación Jérôme Lejeune el investigador aparece como único descubridor de la trisomía 21, omitiendo a Turpin y Gautier (en la versión francesa de la web se menciona únicamente que Lejeune fue asistido por Gautier).

En 2015 la Fundación “Ethique et Integrité Scientifique” examinó el informe de la Fundación Jérôme Lejeune, contactó con ambas partes y accedió a los archivos de la Dra. Gautier para concluir que las declaraciones de Marthe Gautier están fundamentadas y respaldadas, incluso con los documentos de los archivos proporcionados por la Fundación Jérôme Lejeune.

Como hemos visto, el descubrimiento de la trisomía 21 es sin duda, un interesante episodio de la ciencia, y especialmente de la genética. Y sin duda, Marthe Gautier, nuestra protagonista del día, tuvo un papel relevante en el mismo.