Rosario García

Mirad, yo hoy me he levantado cabreada y me duele todo. Resulta que hoy ha finalizado mi ciclo menstrual  y me entran unas ganas tremendas de ofrecerle sacrificios al Diablo con tal de que me libre de esta situación. Necesito encontrar un culpable para esta situación que enfrento todos los meses (yo y muchísimas otras personas) para poder despotricar sobre él y dejarle un par de cosas bien claritas.

En mi búsqueda de culpables he recordado que, ¡todos los aspectos de nuestra vida están controlados o parcialmente controlados por genes! Esto incluye al ciclo menstrual,  y en concreto de lo que hablaremos hoy, la menarquia y la menopausia.

¿Qué son la menarquia y la menopausia?

Como definición la menarquia es el primer periodo, o momento en el que ocurre el primer sangrado vaginal de origen menstrual. Según mi situación actual, es la primera de todas las torturas mensuales. La menopausia, en cambio, es el cese por completo de la menstruación, o el fin esperado de este sangrante castigo. Por otro lado, la menarquia y la menopausia marcan el inicio y el final de la vida fértil, determinando el periodo en el que se puede tener descendencia.

Si pudiera identificar que genes o variantes de genes son las encargadas de que tanto la menarquia como la menopausia ocurran, por fin conocería al odioso culpable que dio inicio a este sufrimiento y al ansiado salvador que me librará de él.

Identificar estas variantes genéticas o polimorfismos es también importante por otras razones más allá de mi venganza, ya que, las diferentes edades a las que ocurren estos sucesos pueden ser marcadores de riesgo para ciertas enfermedades. Por ejemplo, una menarquia temprana y una menopausia tardía son factores de riesgo para el desarrollo de cáncer de mama o cáncer de endometrio. Por el contrario, una menarquia tardía y una menopausia temprana están asociadas a un mayor riesgo de padecer osteoporosis o enfermedades cardíacas.

Por estas razones no soy la única persona que se ha embarcado en esta búsqueda de las variantes genéticas responsables de las diferentes edades de inicio de la menarquia y la menopausia.

Los oscuros inicios… y apareció GWAS

Los primeros estudios sobre los genes reguladores del inicio y final de la fertilidad sólo consiguieron identificar las amplias regiones cromosómicas en las que se encontraban los genes relacionados con la aparición de la menarquia y la menopausia. Es decir, únicamente encontraron una vaga pista sobre dónde podrían estar esos genes entre todo nuestro material genético.

Este frustrado comienzo no detendría a los investigadores en esta búsqueda de genes, y menos aún con un nuevo aliado, como lo son los estudios GWAS, en sus filas.

Los estudios GWAS (Genomic Wide Association Study, o Estudio de Asociación del Genoma Completo) son estudios que analizan variantes genéticas distribuidas por todo el genoma, comparando sus frecuencias entre los participantes del estudio.

En 2009 se realizó un estudio GWAS en 26 518 mujeres para tratar de identificar los polimorfismos responsables del inicio de la menarquia y de la menopausia.

Mediante este estudio se identificaron 2 regiones cromosómicas (6q21 cerca del gen LIN28B y 9q31.2 en una región intergénica) en las que se encontraban los 3 polimorfismos responsables del 0.60% de la variación de edades a las que ocurre la menarquia. También se identificaron otras 4 regiones cromosómicas diferentes a las anteriores (20p12.3 en el gen MCM8, 19q13.42 en BRSK1, 5q32.2 en UIMC1 y HK3, 6p24 en SYPC2L) que alojan 4 polimorfismos que explican el 2.69% de la variación de la edad a la que se aparece la menopausia. Todos estos polimorfismos eran SNPs (single nucleotide polymorphism, o polimorfismo de un único nucleótido.)

Estos resultados planteaban que los genes que se encargan del inicio de la menarquia no son los mismos, ni están relacionados con los genes que controlan cuándo ocurre la menopausia. Esto podría indicar que ambos procesos se regulan de forma diferente.

En palabras de los autores: “Estos loci recién identificados implican rutas biológicas que podrían regular estos dos rasgos: la homeostasis energética y la regulación hormonal para la edad en la menarquia, y la reparación del ADN y las funciones inmunes para la edad de la menopausia natural”.

Un segundo estudio en 2010 con 3 000 mujeres encontró SNPs en los loci 20p12.3 y 19q13.4 que podían estar relacionados significativamente con la edad a la que ocurre la menopausia.

Ya tendríamos una lista con unos cuantos genes culpables a los que leerle la cartilla, ¿o no puede ser tan sencillo?

Un único estudio no es suficiente…

Una de las mayores pegas que tuvo el estudio de 2009  fue la selección de los sujetos estudiados: todas las mujeres eran europeas o de ascendencia europea. En consecuencia, la muestra estaba sesgada y no era representativa. Por ello, en 2015 se realizó un nuevo estudio GWAS con un mayor seguimiento que comparaba dos grupos diferentes, uno conformado por adolescentes de ascendencia europea y otro por adolescentes de ascendencia africana.

En este nuevo estudio prestaron más atención al gen LIN28B (aunque no se centraron exclusivamente en él), que en el estudio de 2009 había sido asociado al control de la edad de inicio de la menarquia. De este gen se sabe que se expresa tanto en células madre embrionarias como en carcinomas hepáticos y por sus funciones es determinante para la diferenciación celular y la tumorigénesis.

Una menarquia temprana también está relacionada con un mayor riesgo en la adultez de sufrir obesidad, diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares. Al mismo tiempo, una menarquia temprana implica un mayor tiempo de exposición a estrógenos, lo que aumenta el riesgo de padecer cáncer de mama y/o cáncer de endometrio.

Se sabe que un mayor IMC (Índice de masa Corporal) en la infancia está relacionado con una edad más temprana de la aparición de la menarquia, pero también ocurre que el aumento de tejido adiposo sucede como efecto de la pubertad.  Sin saber si la relación entre ambas es unidireccional o bidireccional, se puede decir que el tejido adiposo puede estar involucrado en los procesos de señalización de la maduración sexual. En concreto, se ha estudiado la señalización por leptina, una hormona producida por el tejido adiposo. Cuando la concentración de leptina secretada supera cierto umbral, el organismo puede interpretar esta señal como que está preparado para el desarrollo en la pubertad.

El estudio de 2015 identificó 8 SNPs relacionados con un inicio temprano de la menarquia y de un mayor IMC en la edad adulta. De estos 8 polimorfismos, se identificaron 3 que se asociaron a rápidos aumentos de peso y/o IMC durante la pubertad. Estos 3 SNPs se encontraron en, o cerca, de los genes NEGR1, ETV5 y FTO. También se encontraron otras variantes relacionadas con cambios en la altura y el desarrollo en la pubertad, además de ciertos polimorfismos propios de un sexo u otro,  o de una ascendencia u otra.

Este estudio también demostraba que las diferentes variantes genéticas del gen LIN28B se expresaban de forma diferente y específica según el sexo. LIN28B es el gen responsable del desarrollo de ciertas características durante la pubertad, como la altura, el cambio de voz o la menarquia.

La conclusión del estudio de 2015 fue que las variantes genéticas asociadas a la edad  de inicio del periodo (además de las del gen LIN28B) se correlacionan con otros cambios propios de la pubertad, como el crecimiento en altura y el aumento del IMC. Esta correlación podría indicar la existencia de unas rutas genéticas o factores genéticos comunes a ambos procesos. Por otra parte, los investigadores identificaron algunas de estas asociaciones como específicas de ascendencia o sexo.

Todo parece apuntar en la dirección de que el mayor culpable de todos nuestros males es el gen LIN28B y otros de sus amigos. Pero también ha influido en otros cambios buenos en nuestra adolescencia. “Inocente hasta que se demuestre lo contrario” como dicen algunos.

¿Loci separados o compartidos? ¿Un solo gen o muchos?

En el primer estudio del que hemos hablado, el de 2009, se concluía que los genes que regulaban la menarquia y la menopausia no estaban relacionados. Sin embargo, al estar estos dos procesos implicados en la función folicular de los ovarios, parece extraño pensar que la menarquia y la menopausia no tengan relaciones a nivel génico.

Algunos investigadores estaban con la mosca detrás de la oreja respecto a esto, por lo que realizaron estudios a mayor escala. De este modo encontraron que, aunque la mayoría de los genes se encontraban en regiones cromosómicas diferentes separadas, unos pocos loci eran compartidos para ambos procesos. Algunas de estas variantes genéticas identificadas en este estudio son 11q14.1 cerca del gen GAB2 y 11p14.1 cerca del gen FSHB.

Por otro lado, se ha observado que la edad a la que ocurre la menarquia y la edad a la que ocurre la menopausia son altamente heredables (entre un 50% y un 70% para ambos rasgos.) Sin embargo, todos los SNPs encontrados a lo largo de muchos estudios únicamente explican entre un 3% y un 6% de esta heredabilidad.

Hay dos posibilidades para esta discordancia: o bien todavía quedan muchos loci por identificar, o bien la heredabilidad está sobreestimada debido a interacciones génicas que la hacen parecer mayor de lo que es.

Herramientas de búsqueda de los genes de la menarquia y la menopausia

La mayoría de estudios que se han hecho sobre las edades de inicio y fin del sangrado menstrual han sido estudios GWAS, como hemos comentado anteriormente. Sin embargo, los GWAS tienen un problema y es que no identifican necesariamente un gen responsable de un fenotipo. De forma que los GWAS sólo nos dan una pista de los genes que pueden estar involucrados en la expresión de un fenotipo, pero no pueden asegurarnos que esos genes sean los responsables.

Estudios actuales se están encargando de establecer la relación entre los genes visualizados por GWAS y los genes que se expresan para dar lugar al fenotipo, en nuestro caso, la edad a la que ocurre la menarquia o la menopausia. Son estudios que encuentran y localizan variantes genéticas en los cromosomas que afectan a los niveles de expresión de los genes, además de, cuantificar la expresión de ciertos loci (estudios eQTL). Además, relacionan la acción de un gen con una función relacionada con la característica de estudio. Tras todas estas comprobaciones, se confirma que el gen encontrado por GWAS es el responsable del fenotipo.

Respecto a metodología podemos concluir que los estudios GWAS han sido una herramienta muy importante en la búsqueda de genes. Pero, actualmente están apareciendo nuevas herramientas que permiten la identificación funcional de los genes. Estas nuevas herramientas irán desplazando o complementando poco a poco a los GWAS en futuras investigaciones.

La conclusion es que no hay conclusiones

En cuanto a nuestra búsqueda de genes culpables de la aparición del periodo poco podemos decir. Parece que mi sed de sangre (no literal) se ha visto frustrada por la complejidad del organismo humano.

Hemos visto que hay muchos posibles genes involucrados tanto en el inicio de la menarquia como en el de la menopausia, genes que son muy diferentes para cada proceso y genes compartidos por ambos. También hemos visto que hay genes que participan en el inicio de la menarquia o de la menopausia pero que por otra parte se encargan, además, de otros procesos importantes (un ejemplo es el gen LIN28B.)

Por otro lado, hemos comentado que los genes sólo explican, posiblemente, un 50-70% de la edad a la que ocurren estos procesos.  Esto implica que hay otros factores, como el ambiente, que también influyen en gran medida (30-50%) en la edad a la que aparece la menarquia y la menopausia.

¿Qué conclusión podríamos sacar? ¿Hemos encontrado acaso un culpable?

Después de esta intensiva búsqueda sólo podemos decir que son muchos genes (además de otros factores) los que influyen en la menarquia y la menopausia y que aún deben ser corroborados como tal. Se necesitan muchos más estudios sobre este tema para conocer seguro la genética del periodo.

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