Amparo Tolosa

¡A tu edad yo  era capaz de eso y de mucho más! ¡Y no me cansaba! En cambio ahora… Quién no ha escuchado alguna vez estas palabras, de sus padres, tíos o abuelos.  Y es que es ley de vida: el tiempo pasa y las personas crecemos, maduramos y envejecemos. Porque, aunque la edad va trayendo muchísimas cosas buenas, en otras no perdona y llega un momento en recordamos las palabras de nuestros mayores y reconocemos su verdad.

Afortunadamente, la ciencia avanza y en los últimos años ha mejorado mucho nuestro conocimiento de qué ocurre en nuestro cuerpo y en los millones de células que lo componen conforme pasan los años. ¿Para qué sirve este conocimiento? Para poder tomar medidas frente al envejecimiento, y especialmente, para conseguir la meta dorada: vivir más y mejor.

 

 

¿Cómo nos afecta la edad?

Nos guste más o menos, la ciencia suele considerar los treinta años como el punto en el que las funciones biológicas alcanzan su máximo. A partir de ahí, empieza la cuesta abajo (en términos biológicos).

A partir de la treintena más o menos, se producen los primeros cambios en nuestro cuerpo relacionados con el envejecimiento, que incluyen una pérdida de densidad ósea, de cartílago, de masa muscular y de fuerza, junto a un aumento en la acumulación de grasa en el abdomen (que lleva, sí, a la aparición de la no deseada barriga).

Cuando una persona sobrepasa los 60 años (más o menos, porque veremos que no todos envejecemos igual) se inician cambios globales que afectan a las hormonas, la presión sanguínea y a algunas sustancias de la sangre como el colesterol y otros lípidos. Por eso, cuando nos dan los resultados de los análisis de sangre, algunos valores de referencia dependen de la edad. Cuando estos cambios sobrepasan ciertos niveles pueden llevar a una serie de condiciones (hipertensión, resistencia a la insulina, formación de placas en las arterias…) que ya son importantes a nivel clínico y conviene tener controladas. Es el comienzo de las enfermedades relacionadas con la edad, y la razón por la que la sal, el azúcar y el colesterol (cuyos efectos o niveles son importantes en enfermedades cardiovasculares y diabetes) son tres importantes protagonistas en los análisis de sangre y en las conversaciones de nuestros mayores.

Por último, a partir de los ochenta años, las condiciones que han ido apareciendo en los años anteriores se van acumulando, a lo que se suma un aumento en la fragilidad general del organismo.

 

¿Por qué unas personas son más longevas que otras?

Hemos hablado de las diferentes etapas por las que pasamos cuando envejecemos. Pero hay algo muy importante a tener en cuenta. Cómo se deterioran los órganos, tejidos y células varía entre personas. Existen factores hereditarios que intervienen en cómo de bien (o mal) envejecemos, algunos de los cuales ya se conocen. Pero no todo depende de cómo estamos programados por nuestros genes. Otros factores como el estilo de vida o la dieta también influyen y tienen un peso importante. Y existen cambios en estilo de vida o tratamientos que pueden retrasar considerablemente el envejecimiento, como por ejemplo evitar el conocido sedentarismo y hacer ejercicio de forma regular. Aunque de nuevo, su efecto puede variar entre personas. No todas las personas envejecen igual.

 

Los signos moleculares del envejecimiento

Hemos visto el efecto de los años sobre el funcionamiento de nuestro cuerpo. Pero, ¿qué ocurre a nivel molecular?

En los últimos años, los investigadores han identificado una serie de marcas distintivas del envejecimiento que llevan a concluir que los cambios en las funciones biológicas que se observan con la edad son fruto de la acumulación de daños en el ADN y de la pérdida del equilibrio de las proteínas. Estas alteraciones en las moléculas responsables de dar instrucciones a las células y ejecutar estas instrucciones afectan a cómo las células pueden responder a los daños y a su comunicación. Y en definitiva, a que los tejidos que forman las células, órganos y sistemas de nuestro cuerpo dejen de funcionar apropiadamente.

¿Cuáles son las características moleculares del envejecimiento? Os las presentamos a continuación:

Inestabilidad del genoma

La integridad de nuestro material hereditario, que contiene toda la información necesaria para el funcionamiento de la célula, está continuamente amenazada por agentes físicos, químicos y biológicos externos. Por si fuera poco, el ADN también está expuesto a diferentes amenazas internas de la célula, como los errores que pueden producirse al copiar sus instrucciones o el ataque por parte de sustancias del metabolismo de la célula. Afortunadamente, cada célula dispone de un ejército de moléculas destinadas a identificar y reparar las posibles lesiones a través de diferentes mecanismos para evitar que se produzcan daños en el ADN .

¿Si tenemos mecanismos para arreglar el ADN, por qué es la inestabilidad del genoma un signo de envejecimiento?  Pues bien, a pesar de la legión de agentes reparadores del ADN, lo cierto es que conforme cumplimos años aumentan los daños que presenta nuestro material hereditario. Con el tiempo se pueden ir acumulando pequeños daños que no han sido detectados y si afectan a proteínas relacionadas con la reparación del ADN, con los mecanismos de limpieza de la célula o con el control del ciclo celular, pueden llevar a que células o tejidos no funcionen correctamente, o a que proliferen de forma descontrolada y den lugar al temido cáncer. Por esta razón también, cuánto mayor es una persona mayor es la probabilidad a tener un cáncer.

 

Alteración de los telómeros

Los telómeros son las estructuras terminales de los cromosomas, responsables de mantener su integridad. Podríamos compararlos con los herretes de los cordones de las zapatillas, que tienen como una de sus funciones evitar que se deshilachen y suelten las fibras. Se da el caso de que los telómeros son especialmente sensibles a los daños, que como hemos dicho suelen acumularse con la edad. Además, las enzimas responsables de copiar el ADN de los cromosomas no pueden copiar su extremo final por lo que en las sucesivas divisiones de la célula los telómeros se van acortando de forma progresiva, lo que reduce su eficacia para dar estabilidad al genoma.

 

Alteraciones epigenéticas

Además de la secuencia del ADN la célula tiene otro conjunto de mecanismos para orquestar la producción de proteínas: los mecanismos epigenéticos, que consisten en una serie de marcas o componentes que intervienen en la regulación de cuándo y cuánto se expresan los genes sin modificar la secuencia de ADN. Estos mecanismos son como las señales de tráfico de nuestro genoma.

Y al igual que ocurre con las alteraciones del genoma, las alteraciones en el epigenoma se acumulan con la edad, lo que puede afectar al funcionamiento de las células.

 

Pérdida del equilibrio de las proteínas

Hasta ahora hemos mencionado una serie de características que afectan al libro de instrucciones de la célula, a cómo se expresan los genes. Pero, ¿qué ocurre con el producto final de los genes, las proteínas? Las proteínas son moléculas que realizan una amplia variedad de funciones vitales en la célula: dan estructura, transportan sustancias, actúan de mensajeros, participan en replicación y mantenimiento del material hereditario y en la propia síntesis de proteínas…

Para realizar sus funciones las proteínas necesitan tener una conformación adecuada. Y es que en el mundo molecular la orientación y disposición de las estructuras de átomos tiene mucha importancia para que cada cual interaccione con quien corresponda. Es como un “piedra, papel o tijera”. Dos piedras no hacen reacción pero piedra y papel por ejemplo sí interactúan.

La célula tiene sistemas para estabilizar el plegamiento de las proteínas en situaciones en las que puede verse alterado, asegurar que éste se lleva a cabo correctamente o hacer que las proteínas que no tienen la conformación que les corresponde sean eliminadas o recicladas en sus componentes. Si estos sistemas no funcionan correctamente se puede producir una acumulación en la célula de proteínas mal plegadas lo que puede desembocar en la formación de agregados tóxicos. Cuando esto ocurre, por ejemplo, en las células nerviosas, su supervivencia o su capacidad para comunicarse se ve comprometida y puede desencadenarse una enfermedad neurodegenerativa.

Pues bien, el envejecimiento está asociado a  diversas alteraciones del equilibrio proteico.

Las cuatro características que hemos comentado hasta ahora engloban daños directos, bien sobre el material hereditario, bien sobre las proteínas y se consideran las características principales del envejecimiento. Cuando se induce cualquiera de las cuatro, se observa una aceleración del envejecimiento. Además, mutaciones en genes relacionados con la prevención de daños en ADN o la regulación de las proteínas derivan también en enfermedades o condiciones relacionadas con el envejecimiento.

Las siguientes características de las que vamos a hablar incluyen mecanismos que se activan cuando se detectan daños en la célula. Estos mecanismos en un principio son beneficiosos y alertan a la célula, pero cuando se mantienen durante demasiado tiempo o se sobrepasa cierto nivel, acaban convirtiéndose en perjudiciales.

Detección irregular de nutrientes

Nuestro cuerpo necesita nutrientes y energía para fabricar o reponer todos nuestros componentes. Las células de nuestro cuerpo tienen rutas de mensajería interna que permiten detectar la disponibilidad, dentro y fuera de la célula, de nutrientes (azúcares, aminoácidos, lípidos y otros compuestos). Además, estas rutas  interaccionan y son coordinadas a mayor nivel gracias a señales hormonales.

Coordinar a todas las células del cuerpo y asegurarse de que todas ellas reciben los nutrientes que necesitan en el momento y la cantidad que los necesitan requiere de una gran logística y sistemas de comunicación dentro del cuerpo, entre los sistemas, órganos, tejidos y finalmente, las células, las factorías individuales de vida.

Además, el organismo debe ser capaz de adaptarse a diferentes situaciones en las que disponemos de más o menos nutrientes. Las necesidades no son iguales cuando nos levantamos tras horas de no haber comido nada que después de zampar esas deliciosas tostadas con aceite o un arroz de marisco. O cuando hemos realizado un ejercicio intenso y necesitamos reponer fuerzas.

Con la edad la actividad de estas rutas metabólicas se ve alterada. Y viceversa: la alteración de estas rutas puede provocar un envejecimiento acelerado.

Fallos en la función de las mitocondrias

Las mitocondrias son unos orgánulos esenciales en la célula: las factorías que proporcionan energía. Durante su función, las mitocondrias producen una serie de sustancias (llamadas especies reactivas del oxígeno) que cuando se acumulan pueden resultar tóxicas para la célula y, lo que es más peligroso, pueden causar daños en el ADN. Inicialmente se pensaba que la mera presencia de las especies reactivas del oxígeno era algo negativo que podía acelerar directamente el envejecimiento. Sin embargo, estudios recientes apuntan a que las especies reactivas del oxígeno pueden tener un papel relevante para activar mecanismos de supervivencia en situaciones de estrés para la célula.

En la actualidad se considera que la producción de especies reactivas del oxígeno se inicia como mecanismo de respuesta a los daños que se producen con la edad, para mantener a la célula en un estado de alerta y estrés que le permita sobrevivir. Sin embargo, una vez se superan ciertos niveles, las especies reactivas del oxígeno dejan de actuar como señal de alarma para ser el propio peligro y causan más daños que beneficios.

Además, con la edad el número de mitocondrias funcionales disminuye (una parte de sus componentes están codificados en el ADN mitocondrial, cuyos sistemas de reparación son menos eficaces que los del ADN nuclear). Esta falta de mitocondrias funcionales supone una gran disminución de la energía necesaria para mantener los requerimientos energéticos de células y tejidos, especialmente aquellos que requieren mucha energía, como el músculo. Y por lo tanto puede llevar a la aparición de enfermedades.

Senescencia celular

La senescencia celular es un proceso que engloba una serie de cambios en las células con el objetivo de frenar su proliferación y/o eliminarlas cuando ya no son necesarias. Aunque suele asociarse con aspectos negativos por su relación con el envejecimiento, la senescencia celular tiene un papel muy importante durante el desarrollo, así como en la reparación de heridas. Es necesaria para eliminar células que forman parte de estructuras temporales o para prevenir la propagación de células dañadas y activar su reciclaje por el sistema inmunitario.

El número de células senescentes aumenta con la edad y se ha propuesto que esto puede ser una respuesta que compense los daños que se producen en los tejidos cuando se sobrepasa su capacidad regenerativa. Como veíamos antes, lo que puede ser una respuesta beneficiosa en principio (en este caso para eliminar células que ya no funcionan) cuando se alcanza cierto límite su efecto puede empezar a ser negativo.

 

Las dos últimas características moleculares del envejecimiento son el resultado final de la suma de las anteriores y se producen cuando los sistemas del organismo dejan de poder hacer frente a los daños y otras alteraciones. Estas características son la razón última por la que envejecemos.

 

Agotamiento de las células madre

Una herida en la mano de una persona de edad avanzada tarda más en curarse que una herida en la mano de una persona joven. ¿Por qué? Porque la capacidad regenerativa no es la misma. No todos los tejidos y órganos disponen de la misma reserva de células madre, con capacidad para renovar las células del tejido. Además, esta reserva no es eterna. Con la edad se va agotando y disminuye la capacidad regenerativa de los tejidos.

 

Problemas en la comunicación entre células

La alteración en las rutas de señalización relacionadas con la detección de nutrientes, unida a los diferentes daños que se producen en las células y sus generadores de energía, llevan a que se aparezcan problemas de comunicación entre las propias células y sistemas del cuerpo. Teniendo en cuenta la importancia de la coordinación de los diferentes sistemas del organismo para que todo funcione adecuadamente (en este sentido podemos considerarnos una máquina muy avanzada), estos problemas de comunicación llevan a diferentes problemas que pueden traducirse en un mal funcionamiento de nuestro cuerpo.

Visto lo que ocurre en nuestro cuerpo y nuestras células cuando envejecemos, la pregunta clave ahora es: ¿Se puede aumentar la longevidad?

 

Cómo aumentar la longevidad

España es uno de los países con mayor longevidad del mundo. De hecho, las últimas predicciones consideran que podría alcanzar el primer puesto en poco más de 20 años, con una esperanza de vida media de alrededor de 80 años. Sin embargo, como hemos comentado antes, para cuando se alcanzan los 80 años de edad, los daños en nuestro cuerpo ya han afectado a muchas funciones y el estado de salud de la mayoría de las personas que llegan a esta edad dista mucho de ser el que que tenían 20 o 30 años antes, lo que afecta a su independencia y a su calidad de vida.

El objetivo final de las aproximaciones terapéuticas antiedad no es alargar la vida humana sino prolongar la salud. Extender los años de vida saludable. En la actualidad, se desconoce cuál es la edad máxima que puede potencialmente alcanzar una persona. El récord registrado es de 122 años, aunque algunos investigadores estiman que podría ser posible alcanzar un par de décadas más. Los hay incluso que sugieren que podría no existir un límite. En este caso, la cuestión más importante sería cuánto se podría alargar la calidad de vida.

 

 

Uno de los criterios para definir las características moleculares del envejecimiento es que su reducción lleve a un beneficio respecto al envejecimiento. Así, conocer qué ocurre en nuestras células puede ayudar a definir qué intervenciones podrían contribuir a aumentar la longevidad y años de vida saludables. Para cada una de las características existen potenciales estrategias que podrían retardar o frenar el envejecimiento que han sido o están siendo investigadas. Estas estrategias incluyen cambios en el estilo de vida o dieta, así como tratamientos clínicos.

 

 

Por ejemplo, se sabe que la restricción dietética aumenta la esperanza de vida o la salud en las especies que se han investigado hasta el momento. Incluso en nuestra especie tener una dieta restringida aumenta algunos biomarcadores de envejecimiento saludable.  Está claro que esta estrategia no podría ser utilizada a gran escala en nuestra especie. El almuerzo de esta mañana en la oficina es prueba de ello. Sin embargo, lo que sí es factible es adaptar la dieta según las necesidades de cada uno (recordemos que no todos envejecemos igual). En un futuro ya cercano es posible que dispongamos de análisis de sangre que nos digan qué tan bien estamos envejeciendo y cómo podemos adaptar nuestra dieta para mejorar todavía mejor. La adaptación de la dieta ya es una realidad para algunos.

 

 

 

También se están evaluando diferentes soluciones farmacológicas que minimicen algunos de los cambios moleculares que hemos observado que se producen en el envejecimiento.

Es el caso de la rapamicina , que inhibe uno de los elementos centrales de una ruta molecular de detección y respuesta al  estrés y a nutrientes. El tratamiento con rapamicina aumenta la esperanza de vida en diferentes modelos animales y mejora diversos aspectos del envejecimiento. Otro ejemplo es el de la metformina, un fármaco que ayuda a controlar la cantidad de glucosa sangre y se utiliza en la terapia de la diabetes tipo 2. La metformina prolonga la vida en en diversos modelos animales y está siendo evaluada en humanos en diversos ensayos clínicos. Ambos fármacos presentan la ventaja de que ya han sido aprobados como seguros en humanos para otros objetivos. Por esta razón los ensayos necesarios para utilizarlos con otro propósito serían más rápidos que identificar compuestos prometedores, probarlos en ensayos preclínicos y después en humanos, vía alternativa que también está en marcha.

Otras aproximaciones están dirigidas a disminuir el número de células senescentes de los tejidos mediante moléculas denominadas senolíticos, o a aumentar la capacidad regenerativa de los tejidos mediante células madre. Ensayos con modelos animales y su adaptación a humanos en ensayos clínicos deberán determinar la eficacia de estos tratamientos y su posible utilización en el futuro.

El genoma como pieza clave para aumentar la longevidad

Recordemos una vez más que las personas envejecemos de forma diferente, por lo que es posible que la respuesta a las estrategias que hemos mencionado no sea la misma para cada uno. El análisis del genoma cada vez proporciona más información sobre nuestra salud. Y al igual que la efectividad o cómo respondemos a algunos fármacos está condicionado en nuestro ADN, nuestra información hereditaria podría ser el punto de referencia para saber qué estrategias frente al envejecimiento puedan ser más efectivas.

 

 

En definitiva, envejecemos porque acumulamos daños, nos gastamos con el tiempo y empezamos a funcionar peor. No obstante, aunque parecía que envejecer tal y como lo hacemos es ley de vida y no podía hacerse nada al respecto, la ciencia y el conocimiento de lo que ocurre en nuestro cuerpo y nuestras células con los años parecen indicar que realmente es posible vivir más y mejor. De este modo, aunque una mayor longevidad plantee nuevos retos médicos, sociales y económicos, quizás no estemos tan alejados de que  los más mayores puedan decir ¡A mi edad yo soy capaz de eso y de mucho más!¡Sin cansarme!

Referencias:

Partridge L, Deelen J, Slagboom PE. Facing up to the global challenges of
ageing. Nature. 2018 Sep;561(7721):45-56. doi: 10.1038/s41586-018-0457-8.

López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of
aging. Cell. 2013 Jun 6;153(6):1194-217. doi: 10.1016/j.cell.2013.05.039.