Rubén Megía González

Las enfermedades raras, también conocidas como enfermedades poco frecuentes, plantean desafíos únicos en el ámbito de la Medicina. Esto es precisamente por su baja prevalencia entre las poblaciones humanas, que hace que el diagnóstico de estas afecciones a menudo se convierta en un proceso complicado y desconcertante. En este artículo, os explicaré cómo se aborda normalmente el diagnóstico de las enfermedades raras, las características que las definen y las opciones de diagnóstico disponibles para los pacientes.

¿Qué son las enfermedades raras? Características y causas:

Como hemos visto en anteriores posts, las enfermedades raras son afecciones médicas que afectan a un pequeño número de personas. En algunos países, como es el caso de España, una enfermedad se considera “rara” si afecta a menos de 1 de cada 2.000 personas. Sin embargo, este valor varía dependiendo de cada país. Por ejemplo, en el caso de Estados Unidos, una enfermedad es “rara” si afecta a menos de 200 000 habitantes del país.

Otra de las principales características de las enfermedades raras es que son altamente heterogéneas, es decir, pueden presentar una amplia variedad de síntomas que a menudo se superponen con otras condiciones más comunes. Esto hace su diagnóstico todavía más complicado

Las causas de las enfermedades raras pueden ser genéticas, ambientales o una combinación de ambas. Sin embargo, la gran mayoría de ellas (aproximadamente el 80%) son de origen genético. Esto convierte a la genética en una herramienta indispensable tanto para el diagnóstico de las enfermedades raras como para su tratamiento e investigación. La Genética tiene un papel muy relevante también en el asesoramiento de las familias en las que existe riesgo de transmitir la enfermedad a la descendencia.

¿Cómo se diagnostica una enfermedad rara?

El diagnóstico de enfermedades raras es un proceso complejo, que a menudo involucra varias etapas y la colaboración entre diferentes especialidades médicas. Por lo general, un paciente al que se le detecta una enfermedad rara pasa por los siguientes pasos antes de conseguir un diagnóstico:

1. Identificación de síntomas e historia familiar

El primer paso en el diagnóstico de una enfermedad rara es la identificación de síntomas inusuales. En este paso, es preciso que los profesionales sanitarios estén atentos a signos clínicos que no encajan con los diagnósticos más comunes. La historia clínica y una evaluación minuciosa de los síntomas pueden proporcionar pistas importantes sobre la naturaleza de la enfermedad y sus posibles causas.

2. Consulta a especialistas

Las enfermedades raras a menudo presentan una gran variedad de síntomas, que pueden afectar a múltiples sistemas del cuerpo. Por ello, la consulta con especialistas en diferentes áreas médicas (cardiología, neurología, neumología, etc) es esencial. La colaboración entre profesionales sanitarios de diferentes disciplinas es crucial para obtener un diagnóstico más preciso.

3. Pruebas genéticas y moleculares

Como explicaba antes, dado que alrededor del 80% de las enfermedades raras son de origen genético, la genética y la genómica son herramientas esenciales para su diagnóstico. En este punto, las pruebas genéticas que se suelen utilizar son:

• • Análisis citogenéticos. Este tipo de análisis puede revelar alteraciones cromosómicas causantes de enfermedades raras. Algunos ejemplos de enfermedades raras que pueden detectarse por pruebas citogenéticas son el síndrome de Patau (causado por una trisomía del cromosoma 13) o el síndrome de Cri du Chat (causado por una deleción en el brazo corto del cromosoma 5).
  • Análisis de un único gen: si se sospecha de una enfermedad rara muy concreta, causada por mutaciones en un gen específico, se puede analizar directamente este gen, para detectar las posibles mutaciones que puedan estar causando la sintomatología. Aquí, se pueden emplear diferentes técnicas, desde una PCR hasta la secuenciación del gen.
  • Paneles de genes. Si se sospecha de una enfermedad rara o varias con síntomas relativamente similares, normalmente lo que se hace es utilizar paneles de genes, un tipo de prueba genética que analiza un grupo selecto de genes. Este análisis permite analizar las principales alteraciones genéticas asociadas a una enfermedad rara, como el síndrome de Cornelia de Lange, que puede ser causado por mutaciones en HDAC8, RAD21, y NIPBL, entre otros genes.
  • Secuenciación del exoma y el genoma. Sirven para detectar alteraciones genéticas en la región codificante del ADN de una persona (exoma) o incluso en su genoma completo. Esto permite a los profesionales sanitarios tener una visión mucho más precisa de las mutaciones genéticas presentes, para poder valorar si pueden ser la causa de la enfermedad.

Actualmente, las sociedades médicas recomiendan principalmente la utilización de técnicas de secuenciación del exoma y el genoma como pruebas de diagnóstico con anomalías congénitas, retraso en el desarrollo o discapacidad intelectual (dependiendo del caso, después del análisis citogenético y el análisis de genes específicos). Esto es debido principalmente al alto rendimiento diagnóstico de las técnicas de secuenciación masiva.

Diagnóstico genético prenatal en enfermedades raras

En el apartado anterior, os hablaba de los pasos que suelen seguirse para diagnosticar a un paciente sintomático de cualquier edad. No obstante, gracias a los últimos avances en genética y genómica, es posible detectar las alteraciones genéticas incluso antes del nacimiento. Dentro del diagnóstico genético prenatal, existen cribados o pruebas específicas que permiten detectar algunas enfermedades raras de origen genético:

• • Cribado de anomalías cromosómicas: este tipo de estudios permiten detectar las anomalías cromosómicas más comunes en el feto. Por ejemplo, el síndrome de Turner, el síndrome de Patau y la trisomía 18.
  • Cribado de microduplicaciones y microdeleciones: estos estudios permiten detectar pequeñas alteraciones cromosómicas, como las que se. Las pruebas más habituales en este tipo de estudios son los CGH-arrays y los SNP-arrays.
  • Cribado de enfermedades monogénicas: este tipo de estudios detectan mutaciones en grupos de genes relacionados con el desarrollo de ciertas enfermedades genéticas, como la fibrosis quística, la corea de Huntington o la distrofia muscular de Duchenne.

Y bien, hasta aquí el post de hoy. Si queréis profundizar más en qué pruebas genéticas se utilizan en el diagnóstico de las enfermedades raras, no os podéis perder nuestro Experto en Genética Clínica y Enfermedades Raras. En él, adquiriréis una visión global de las enfermedades raras y la genética clínica, desde un punto de vista aplicado al panorama de la Medicina actual.

Bibliografía:

Casas-Alba, D. et al. Diagnostic strategies in patients with undiagnosed and rare diseases. J Transl Genet Genom 2022;6:322-32. http://dx.doi.org/10.20517/jtgg.2022.03

Prior-de Castro C, et al. Diagnóstico genético prenatal de enfermedades monogénicas. Adv Lab Med. 2023 Feb 20;4(1):40–51. Spanish. doi: 10.1515/almed-2022-0086.