Genes que te levantan y genes que te acuestan

ciclos circadianos

Rosario García

Amanece y atardece, amanece y atardece… Te levantas con la luz del día e irremediablemente tienes sueño cuando el sol ya ha desaparecido por completo. Tienes ese reloj biológico que también te dice cuándo debes comer, cuándo debes descansar y determina cuándo estás más activo. Si bien es cierto que tienes cierto control sobre él, en realidad ese “reloj biológico” es una forma de referirse a los ritmos circadianos que sigue tu cuerpo sin que te des cuenta, los cuáles se rigen por instrucciones genéticas.

¿En qué consisten los ciclos circadianos?

ciclo circadiano
Imagen: Piktochart. Rosario García, Genotipia.

Los ritmos circadianos son un tipo de ritmo biológico que abarca 24 horas, es decir, el día completo (del latín circa que significa alreredor, y dies, día). Hay otros tipos de ritmos biológicos de diferentes duraciones, más largos y más cortos que un ciclo circadiano, pero todos tienen una parte de influencia del ambiente y una parte genética (sí, los ritmos biológicos se heredan de los padres).

Los estímulos del ambiente que afectan, modifican y sincronizan los ritmos biológicos son los zeitgebers (o sincronizadores). De ellos, la luz es el más potente. Estos zeitgebers pueden disrumpir o alterar los ritmos biológicos, lo que suele ser la causa de algunos trastornos de los ciclos como el “jet lag” o la desincronización con el ambiente que causa el trabajar durante turnos de noche.

Por otro lado, hay otros trastornos de los ciclos circadianos que provienen del propio organismo, es decir, son trastornos endógenos. Los trastornos de naturaleza endógena surgen por errores en los genes y en los mecanismos reguladores de los ciclos circadianos.

Trastornos del ciclo circadiano

Todos los trastornos de los ritmos circadianos coinciden en que el malestar que producen es a causa de una desincronización entre nuestro reloj biológico interno y el ritmo del día, es decir,  los acontecimientos que ocurren en el medio externo a lo largo del día y que normalmente anticipamos.

Estos trastornos pueden ser por alteraciones de la fase. Algunos son por avance de la fase (nuestro cuerpo va más adelantado que lo que ha transcurrido el día, p. ej. nos levantamos mucho antes de que amanezca). En cambio, otros trastornos son por retraso de la fase (en este caso, nuestro reloj biológico va atrasado respecto al transcurso del día, p. ej. es muy tarde en la noche y es cuando más activos estamos). Sin embargo, hay ciertas alteraciones que también pueden ser causadas por problemas en otros ciclos. Un ejemplo sería que el ciclo sueño-vigilia sea irregular, o incluso, que haya una “ausencia” de ritmo, es decir, que el ritmo sea libre y los sucesos que ocurren normalmente en éste tienen cada vez duraciones diferentes y ocurren en periodos de tiempo distintos.

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Trastornos de retraso de fase: la fase en la que se encuentra el reloj biológico propio va retrasada respecto a la fase en la que se encuentra el día. Trastornos de avance de fase: la fase en la que se encuentra el reloj biológico propio va avanzada respecto a la fase en la que se encuentra el día. Imagen: Piktochart. Rosario García, Genotipia.

La cronobiología (la ciencia que estudia los ritmos biológicos) lleva mucho tiempo investigando cómo se regula la parte del cerebro que controla estos ritmos biológicos. Esta parte cerebral integra información que le proporcionan algunos sincronizadores externos (zeitgebers) y la señalización interna desde otras diversas regiones del cerebro que controlan el sueño, la vigilia y la regulación de la temperatura. Actualmente se acepta que el ciclo biológico es una combinación de todos los anteriores además de la importante presencia de mecanismos genéticos que regulan la acción de las regiones del cerebro y del ciclo circadiano en sí.

Genes detrás del ciclo circadiano

Los principales genes que intervienen en el ciclo circadiano son cry, clock, bmal1, timeless, doubletime y los genes period, cuyo mecanismo de acción propuesto mereció el premio Nobel de medicina de 2017. Aunque, como se menciona posteriormente, estos genes sólo son unos pocos del gran número de genes que controlan nuestros ritmos biológicos.

Genes period

Los genes period codifican tres proteínas diferentes: PER1, PER2 y PER3. Inicialmente, se pensaba que únicamente había una proteína PER que se acumulaba durante la noche y era degradada gradualmente durante el día. Se propuso que la misma proteína PER era la que inhibía la activación del gen period. Esta inhibición llevaba a que no se produjese PER hasta que finalmente desapareciese toda la proteína PER que hubiese acumulada en el núcleo. De este modo, period volvía a ser activo, ergo produciendo PER de nuevo por la noche. En conclusión, sería una regulación por feedback negativo.

Según esta primera propuesta, la entrada y acumulación de PER en el núcleo sucede por la acción del gen timeless, que produce la proteína TIM, capaz de unirse a PER y dirigirla hacia el núcleo, donde puede ejercer su función de bloqueo del gen period.

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Los genes period están activos durante la noche. Se transcriben y traducen produciendo la proteína PER. PER se une a la proteína TIM (producto del gen timeless) y ambas entran al núcleo. Así PER se acumula en el espacio perinuclear. Imagen: Piktochart. Rosario García, Genotipia.
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Durante el día, la proteína PER acumulada en el núcleo impide la activación de los genes period. La proteína PER deja de producirse y va degradándose hasta desaparecer del núcleo. Cuando es de noche ya se ha degradado toda PER y los genes period vuelven a ser activos. Imagen: Piktochart. Rosario García, Genotipia.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Otros genes

A este primer mecanismo propuesto se le fueron sumando ideas que explicaban mejor el funcionamiento de los mecanismos detrás del ciclo circadiano. Así, al igual que se incluyó el gen timeless en el modelo, también se añadió la acción del gen doubletime. Este gen codifica la proteína DBT encargada de regular la acumulación de PER para que ésta coincida aproximadamente con el ciclo de 24 horas.

Además, hemos de añadir muchos otros genes a esta regulación, como clock y bmal1, encargados de iniciar la expresión de los genes cry y period, cuyos productos, a su vez y en un feedback de regulación, controlan la expresión de clock y bmal1. La proteína PER2 se encarga de activar a bmal1, mientras que PER1 inhibe la acción de cry. PER1 también se encarga de otros feedbacks negativos mediante inhibición, ya que impide la acción de PER2 y PER3, e incluso se inhibe a sí mismo. En todos estos procesos de inhibición PER1 lo hace acompañado de un criptocromo, que es la molécula que le permite ejercer la actividad inhibitoria.

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Mecanismos de activación e inhibición de los genes de los ritmos biológicos. Imagen: Piktochart. Rosario García, Genotipia.

Las nuevas investigaciones y descripción de nuevos genes y sus mecanismos permiten la explicación de algunos de los trastornos de origen endógeno que hemos mencionado antes. Los trastornos de retraso de fase suelen ser debidos a una mutación en PER3, que da lugar a una proteína Tau más larga de lo normal, lo que altera los ciclos de acumulación de las proteínas del gen period. En cambio, en los trastornos de adelanto de fase, la causa suele ser una mutación que sustituye un aminoácido de serina por otro de glicina, produciendo una proteína PER2 que se acumula mucho más rápido.

Apuntes finales

En conjunto, son muchos los mecanismos moleculares y genéticos que integran las señales que recibimos del ambiente, de forma que nuestro cuerpo conoce estas señales y es capaz de anticiparlas para actuar y adaptarse a los cambios en el ambiente. Si bien la mayoría de estos procesos están determinados genéticamente y no somos conscientes de ellos, nuestro cerebro consciente sí que puede actuar por encima de los procesos genéticos. Siempre tendremos la última palabra, ¿o no?

Referencias

Jeffrey L. Price et al. double-time Is a Novel Drosophila Clock Gene that Regulates PERIOD Protein Accumulation. (1998) Cell. Volume 94, pages 83-95.

Kathleen K. Siwicki et al. Antibodies to the period Gene Product of Drosophila Reveal Diverse Tissue Distribution and Rhythmic Changes in the Visual System. (1988) Neuron. Volume 1, pages 141-150.

Leslie B. Vosshall et al. Block in Nuclear Localization of period Protein by a Second Clock Mutation, timeless. (1994) Science. Volume 263, pages 1606-1609.

Michael J. Parsons et al. The Regulatory Factor ZFHX3 Modifies Circadian Function in SCN via an AT Motif-Driven Axis. (2015) Cell. Volume 162, pages 607-621.

Paul E. Hardin et al. Feedback of the Drosophila period gene product on circadian cycling of its messenger RNA levels. (1990) Nature. Volume 343, pages 536-540.

Thaddeus A. Bargiello et al. Restoration of circadian behavioural rhythms by gene transfer in Drosophila. (1984) Nature. Volume 312, pages 20-24.

The 2017 Nobel Prize in Physiology or Medicine. Press release (2017). The Nobel Prize. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2017/press-release/

William A. Zehring et al. P-Element Transformation with period Locus DNA Rhythmicity to Mutant, Arrhythmic Drosophila melanogaster. (1984) Cell. Volume 39, pages 369-376.

Xin Liu et al. The period Gene Encodes a Predominantly Nuclear Protein in Adult Drosophila. (1992) The journal of Neuroscience. Volume 7, issue 12, pages 2735-2744.

 

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