Amparo Tolosa, Genotipia

 

Los genes y el genoma tienen un peso muy importante en muchas de nuestras características.  Por esta razón, la presencia de mutaciones que alteren sus funciones puede derivar en problemas de salud o en la aparición de enfermedades.

En este post os contamos cuál es el papel de los genes en las enfermedades cardiovasculares y por qué la incorporación de la genética en la práctica clínica de la cardiología ha supuesto una oportunidad sin precedentes en la prevención y diagnóstico temprano de algunas de estas enfermedades.

Pero primero, conozcamos un poco en qué consisten las enfermedades cardiovasculares, por qué son tan importantes y cuáles son sus factores de riesgo.

 

 

LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES: PRIMERA CAUSA DE MUERTE EN TODO EL MUNDO

En conjunto, las enfermedades cardiovasculares engloban el conjunto de trastornos que afectan al corazón y los vasos sanguíneos. Es decir, incluyen desde condiciones que afectan específicamente a la estructura o funcionamiento del corazón, como las miocardiopatías, a trastornos como la hipertensión arterial y enfermedades cerebrovasculares.

La Organización Mundial de la Salud destaca las siguientes:

• Cardiopatías coronarias, enfermedades que afectan a los vasos sanguíneos que suministran sangre y oxígeno al corazón. Están causadas principalmente por la acumulación de placa en las arterias que van al corazón, proceso que se conoce como aterosclerosis.
• Enfermedades cerebrovasculares que llevan a una reducción del flujo sanguíneo cerebral y pueden derivar en falta de sangre o hemorragias en el cerebro. Los accidentes cerebrovasculares requieren atención rápida y son la segunda causa de muerte, por detrás de las cardiopatías.
• Aumento de la tensión arterial o hipertensión.
• Vasculopatías periféricas producidas por la obstrucción o inflamación de arterias, venas o vasos linfáticos periféricos.
• Cardiopatías reumáticas, que son lesiones del músculo cardiaco y de las válvulas cardíacas causadas por la fiebre reumática, una enfermedad causada por bacterias estreptococos.
• Cardiopatías congénitas, que consisten en alteraciones del corazón presentes desde el nacimiento.
• Insuficiencia cardiaca, afección en la que el corazón pierde capacidad para bombear sangre al resto del cuerpo.

 

 

¿Por qué son tan importantes? Las enfermedades cardiovasculares representan la principal causa de muerte en todo el mundo.

Según datos de la Organización Mundial de la Salud, solo en 2015 murieron 17.7 millones de personas por enfermedades cardiovasculares, lo que representa un 31% de todas las muertes registradas en el mundo.

 

¿QUÉ FACTORES INFLUYEN EN EL DESARROLLO DE LAS ENFERMEDADES CARDIACAS?

Una vez tenemos localizadas las enfermedades cardiovasculares y su relevancia en nuestra sociedad (recordemos que son la principal causa de muerte), podemos preguntarnos cuáles son sus causas o qué factores influyen en su aparición.

¿Cuáles son los factores de riesgo de las enfermedades cardiovasculares?

Se pueden distinguir dos grandes tipos de factores de riesgo: aquellos que podemos modificar, como el estilo de vida o la dieta, y aquellos sobre los que no se puede actuar, como son la edad o los genes. Según el tipo de enfermedad, unos pueden tener más peso que otros.

Dentro de los primeros, que se pueden evitar en gran medida, encontramos:

• Estilo de vida sedentario. La falta de actividad física influye en el desarrollo de muchas enfermedades, entre ellas las cardiovasculares.
• Dieta no saludable.
• Tabaco.
• Consumo elevado de alcohol.
• Condiciones como la elevada presión sanguínea, niveles de colesterol no saludables, diabetes y obesidad. En gran medida estas condiciones pueden prevenirse a través de una vida saludable, aunque en algunos casos también existe predisposición genética.

Tener en cuenta estos factores de riesgo es vital para prevenir muchas enfermedades cardiovasculares. Se estima que hasta el 80% de los infartos de miocardio y los accidentes cerebrovasculares son prevenibles, si se evitan estos factores de riesgo. Así, llevar un estilo de vida saludable es, en muchos casos, la mejor forma de reducir el riesgo a tener una enfermedad cardiovascular.

 

 

 

Dentro de los factores de riesgo que no se pueden modificar pero sí pueden tenerse en cuenta para iniciar una prevención temprana encontramos:

• Edad. Con la edad surgen múltiples enfermedades asociadas al envejecimiento, entre ellas diversas enfermedades cardiovasculares.
• Sexo. Durante mucho tiempo se ha considerado que las enfermedades cardiovasculares afectaban más a hombres que a mujeres. Sin embargo, hoy en día se estima que el riesgo a tener una enfermedad cardiovascular a lo largo de toda la vida es similar entre ambos sexos. Lo que ocurre es que estas enfermedades pueden manifestarse de forma diferente en hombres y mujeres, y la falta de conocimiento sobre cómo se presenta en mujeres puede hacer que no se diagnostique a tiempo. Por ejemplo, antes de la menopausia la frecuencia de enfermedades cardiovasculares es menor en mujeres, pero después aumenta drásticamente.
• Factores genéticos. Los genes influyen en muchos procesos fisiológicos, así como en el correcto desarrollo y funcionamiento de los órganos. Así, es fácil pensar que cambios en su función o en su dosis pueden influir (para bien o para mal) en aspectos relacionados con el sistema cardiovascular. Veremos la influencia de los genes con más detalle en los siguientes apartados.

 

¿CUÁL ES EL PAPEL DE LA GENÉTICA EN LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES?

El ADN de cada persona tiene un papel importante en el correcto funcionamiento del corazón. Los genes y su actividad determinan el desarrollo de la estructura del corazón durante en el embrión y participan en numerosos procesos necesarios para su mantenimiento, como la elasticidad de los vasos sanguíneos o la comunicación entre las células del tejido cardiaco.

La participación de los genes en la estructura y función del sistema cardiovascular lleva a que influyan en mayor o menor medida en el desarrollo y aparición de múltiples enfermedades cardiovasculares. Esta influencia puede verse reflejada de diferente modo:

• En algunos casos, los factores genéticos se suman o interaccionan con otros factores ambientales como la dieta o el estilo de vida. Esto ocurre, por ejemplo, en el caso de la hipertensión, que es producto de la acción combinada de múltiples genes y de factores ambientales como el estrés, la polución, el consumo de alcohol, la dieta, la actividad física…
• En otros, los factores genéticos tienen un peso mayor. Por ejemplo, las alteraciones genéticas en uno o muy pocos genes son la principal causa de las cardiopatías familiares. Esto también ocurre en algunas formas muy raras de hipertensión, que están causadas por cambios en un único gen. Cuando una enfermedad es causada por un único cambio en un gen se conoce como enfermedad monogénica.

 

 

CUANDO UN GEN PUEDE SER RESPONSABLE DE UNA ENFERMEDAD CARDIACA: CARDIOPATÍAS FAMILIARES

Como se ha mencionado, la mayor parte de cardiopatías familiares están causadas por alteraciones en uno o muy pocos genes.

Estas enfermedades son las principales causas de muerte súbita, sobre todo en personas jóvenes. Pueden ser adquiridas pero la mayoría son familiares. Además, comparten las siguientes características:

• Pueden manifestarse de forma diferente en cada persona.
• Es difícil realizar un diagnóstico precoz, ya que a veces, la muerte súbita es el primer indicio de la existencia de la enfermedad.
• Aumentan el riesgo a que se produzca muerte súbita.
• Se presentan de forma familiar, con más de un miembro de la familia afectados. Esto es muy relevante debido a que si se identifica la causa genética es posible ofrecer asesoramiento y diagnóstico genético a otros miembros de la familia.
• El diagnóstico genético es importante, precisamente para identificar otros familiares que puedan ser portadores sin saber. El diagnóstico genético puede llevar a un diagnóstico temprano y por tanto, a establecer medidas preventivas.

 

TIPOS DE CARDIOPATÍAS FAMILIARES

Dentro de las cardiopatías familiares se incluyen:

Miocardiopatías

Las miocardiopatías son enfermedades que afectan al músculo cardiaco que dificultan el bombeo de sangre al resto del cuerpo. Para considerar que son familiares y plantear un estudio genético hay que tener claro que no se han producido por infartos, una tensión alta u otras causas.

Existen diferentes tipos:

• Miocardiopatía hipertrófica (MCH), producida por un engrosamiento anormal de las paredes del corazón, sobre todo del ventrículo izquierdo. En este tipo de miocardiopatía las fibras musculares del ventrículo no transmiten correctamente los impulsos eléctricos, lo que puede favorecer, entre otros, la aparición de arritmias. Se estima que la miocardiopatía hipertrófica afecta a aproximadamente una de cada 500 personas. Muchas de ellas tienen una vida normal. Sin embargo, otras pueden desarrollar problemas del corazón que comprometen su calidad de vida o su supervivencia. Por ejemplo, este tipo de miocardiopatía es la primera causa de muerte súbita en individuos jóvenes. En un 60-70% de los casos de muerte súbita se identifican mutaciones relacionadas. Los principales genes relacionados con esta enfermedad son: MYH7, MYBPC3, TNNT2 y TNNI3. No obstante, también se han identificado variantes genéticas que influyen en la susceptibilidad y la forma de manifestarse de la enfermedad.
• Miocardiopatía dilatada (MCD), producida debido a que el ventrículo se estira y sus paredes se hacen más finas. En conjunto, el ventrículo se debilita, lo que afecta al bombeo de sangre. Al igual que ocurre con la miocardiopatía hipertrófica no todas las personas se ven afectadas del mismo modo, aunque en algunas los síntomas son tan graves que es necesario realizar un trasplante. Hay más de 30 genes cuyas mutaciones pueden causar una forma familiar de la enfermedad. Aproximadamente el 20% de los casos se producen por mutaciones en el gen TTN. El patrón de herencia depende de qué genes están implicados, aunque en la mayor parte de los casos se transmite con patrón autosómico dominante.
• Miocardiopatía idiopática (MCI), miocardiopatía dilatada de causa desconocida. Se considera hereditaria en un 20-50% de los casos.
• Miocardiopatía restrictiva (MCR), producida por un exceso de rigidez en la estructura del corazón. Se produce por problemas en el metabolismo del hierro y puede ser provocada por hemocromatosis o amiloidosis familiar o senil. Más de un 50% de los casos tienen causa genética. Suele heredarse con patrón de herencia autosómica dominante. Uno de los muchos genes cuyas mutaciones pueden causar la enfermedad es TNNI3, que codifica para una proteína troponina que forma parte de un complejo que regula la contracción y relajación del músculo cardiaco.
• Miocardiopatía no compactada (MCNC), debida a que, durante el desarrollo embrionario el corazón no se compacta correctamente. Más de un 50% de los casos tienen una causa genética. La mayoría de los genes implicados intervienen en la formación de las estructuras de las fibras musculares que facilitan la contracción. Algunos de ellos son: MYH7 y MYBPC3.

 

Canalopatías

Enfermedades que afectan a canales proteicos que generan y transmiten los impulsos eléctricos necesarios para el movimiento contráctil del corazón. Estos canales deben abrirse o cerrarse en momentos concretos, de forma que cuando no funcionan correctamente pueden provocar arritmias, reflejadas en la alteración del intervalo QT (que evalúa la despolarización y repolarización de los ventrículos). Las arritmias debidas a canalopatías son la primera causa de muerte súbita sin cardiopatía estructural.

Algunos ejemplos de estas enfermedades son el síndrome de QT largo, producido por entre otros por mutaciones en los genes KCNQ1, KCNH2 y SCN5A y el síndrome de Brugada, producido entre otros por KCND3, CACNA1C o SCN5A. Existe solapamiento de genes entre diferentes canalopatías.

 

Trastornos cardiacos presentes en otras enfermedades

Dentro de los trastornos cardiacos que están presentes en otras enfermedades destaca el síndrome de Marfan. Esta enfermedad se caracteriza por la alteración del tejido conectivo, responsable de proporcionar fuerza y estructura a diferentes tejidos, incluidos los vasos sanguíneos y las válvulas del corazón.

Uno de los síntomas del síndrome de Marfan más destacados es la presencia de problemas cardiacos causados por fugas en las válvulas del corazón, que afectan al bombeo de sangre a los tejidos. El síndrome de Marfan está causado por mutaciones en el gen FBN1 y tiene un patrón de herencia autosómico dominante.

 

Dislipemias

Las dislipemias son alteraciones en los niveles de lípidos y lipoproteínas (grasas y complejos en los que se transportan) en sangre, como por ejemplo el colesterol y los triglicéridos. La observación y control de estas sustancias es importante, porque están muy relacionadas con la formación de placas en las arterias, un importante factor de riesgo para los infartos, accidentes cerebrovasculares y otras enfermedades cardiovasculares.

Según su origen las dislipemias se diferencian en primarias, causadas por alteraciones genéticas, y secundarias, causadas por factores ambientales o presencia de otra enfermedad.

Las dislipemias primarias afectan a entre un 5 y un 10% de la población general y en ellas también se distinguen dos grupos, las monogénicas, causadas por alteraciones en un único gen y poligénicas, donde intervienen más genes y además pueden influir factores ambientales.

Un ejemplo conocido de dislipemia primaria hereditaria es la hipercolesterolemia familiar monogénica, causada por mutaciones en el gen que codifica para el receptor de LDL (lipoproteínas de baja densidad), en el gen APOB o en PCSK9. En los tres casos se tratan de enfermedades autosómicas dominantes.

 

UTILIDAD DE LA GENÉTICA EN EL DIAGNÓSTICO Y MANEJO DE LAS CARDIOPATÍAS

Como hemos visto, la alteración de ciertos genes tiene un papel muy importante en el desarrollo de algunas enfermedades cardiovasculares. Por este motivo, la genética tiene múltiples aplicaciones en el ámbito de la cardiología.

La primera de ellas es el diagnóstico genético. La realización de análisis genéticos puede confirmar el diagnóstico clínico de afecciones cardiacas como la miocardiopatía hipertrófica e identificar la causa exacta de la enfermedad.

En función de las sospechas clínicas, los profesionales pueden decidir analizar un número limitado de genes candidatos, hacer un análisis de exoma (de todos los genes que codifican proteínas) o de genoma completo.

Es importante tener en cuenta que la identificación de una mutación causal en un paciente puede tener consecuencias tanto sobre el propio paciente como para otros miembros de la familia. Al tratarse un factor hereditario, la mutación puede estar presente en otros miembros de la familia, que no hayan mostrado signos de la enfermedad. Así, el diagnóstico genético puede favorecer la identificación de otras personas en riesgo a manifestar la enfermedad.

Los estudios genéticos pueden ser especialmente relevantes en los casos de muerte súbita cardiaca. En el 30% de los casos de muerte súbita de personas aparentemente sanas en los que la autopsia no revela ninguna alteración se encuentra una causa genética.  Identificar esa causa puede contribuir a descubrir si un familiar cercano es portador de la misma mutación y está en riesgo elevado a que le ocurra lo mismo. Si es así, pueden tomarse medidas preventivas como implantar un desfibrilador.

 

Con un conocimiento creciente sobre cómo influyen los factores genéticos en la salud y cada vez más pacientes y familias con su ADN secuenciado, el análisis genético proporciona pronósticos cada vez más precisos. En este tipo de estudios, los investigadores y profesionales clínicos tienen que considerar toda la información disponible sobre la mutación, el gen y la enfermedad y deben hacerse las siguientes preguntas clave: ¿es la presencia de una mutación determinante para que se produzca la enfermedad? ¿cuál es el riesgo? ¿Cuándo puede manifestarse?

Además, el diagnóstico genético puede ayudar a tomar decisiones terapéuticas. Para algunas cardiopatías existen tratamientos específicos y dirigidos a los efectos de las alteraciones genéticas. En otros casos, puede existir la posibilidad de recurrir a otros tratamientos, como por ejemplo la implantación de un desfibrilador automático.

 

ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES COMPLEJAS

¿Y qué ocurre con las enfermedades cardiovasculares en las que intervienen muchos genes y el ambiente? ¿Para qué puede ser útil la genética?

Hasta ahora hemos hablado principalmente de enfermedades cardiacas en las que una o muy pocas alteraciones o cambios genéticos llevan a un riesgo muy alto a tener la enfermedad.

Hay otro tipo de variaciones genéticas que pueden influir en múltiples aspectos de la función y estructura del sistema cardiovascular y el corazón. Son variaciones genéticas comunes (presentes en muchas personas) cuya presencia no determina que vaya a haber un problema con total seguridad. No obstante, cuando se presentan en ciertas combinaciones pueden aumentar o reducir el riesgo a tener hipertensión, enfermedad coronaria o un accidente cerebrovascular. Por ejemplo, se han identificado más de 1477 polimorfismos genéticos diferentes asociados a la presión sanguínea.

Si una persona tiene una o ciertas combinaciones de estas variantes, no necesariamente tendrá hipertensión, niveles altos de colesterol en sangre o arteriosclerosis, pero su riesgo genético a tener un problema cardiovascular sí puede ser ligeramente mayor que el de la persona que no es portadora de la variación.

En la actualidad, existen numerosos estudios dirigidos a encontrar estas variantes y estimar el peso que tiene cada una en el riesgo cardiovascular. Estos estudios tienen dos objetivos principales. El primero es conocer mejor la enfermedad, e identificar rutas moleculares que intervienen en ella. El segundo objetivo es poder analizar el ADN de una persona y calcular cuál es su riesgo genético a tener una enfermedad cardiovascular. Esta información puede ser útil para prevenir la enfermedad, a través de una mayor vigilancia cardiovascular de la persona o a través de cambios en su estilo de vida que minimicen otros factores de riesgo.

 

Fuentes y bibliografía sobre el tema:

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Genética para cardiólogos. https://www.elsevier.es/es-revista-cardiocore-298-articulo-genetica-cardiologos-S1889898X14000413

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