Genética en psiquiatría

Genética en Psiquiatría

Amparo Tolosa, Genotipia

 

Las enfermedades mentales o trastornos psiquiátricos tienen un gran impacto en la sociedad actual. Se estima que una de cada ocho personas padece un trastorno mental lo que implica a millones de personas en todo el mundo.

Con motivo de la celebración del 10 de octubre se celebra el Día Mundial de la Salud Mental, en este post hablaremos de los trastornos psiquiátricos, qué factores influyen en su desarrollo, cómo influyen los genes en algunos de los trastornos psiquiátricos más conocidos y qué aplicaciones tiene la genética en psiquiatría.

 

QUÉ SON LAS ENFERMEDADES PSIQUIÁTRICAS

Tal y como indica la Organización Mundial de la Salud, los trastornos mentales se caracterizan por tratarse de alteraciones clínicas de la cognición, la regulación de las emociones o el comportamiento de una persona.

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Imagen: Rubén Megía, elaborada con Canva.

Las alteraciones leves en la salud mental son frecuentes y pueden afectar a cualquier persona. No obstante, se consideran enfermedades o trastornos mentales cuando los síntomas provocan estrés o malestar a la persona afectada o interfieren con su vida normal. La línea divisoria entre salud y enfermedad mental suele basarse en la gravedad y duración de los síntomas, así como en hasta qué punto afectan a la capacidad de funcionar en el día a día.

Existe una amplia variedad de trastornos mentales, algunos de los cuales solapan síntomas y rutas biológicas implicadas. Algunas de ellas son las siguientes:

  • Depresión
  • Trastornos de ansiedad
  • Esquizofrenia
  • Trastorno bipolar
  • Trastorno de estrés postraumático
  • Trastornos del comportamiento alimentario
  • Trastornos del neurodesarrollo como el autismo

¿Por qué son importantes las enfermedades psiquiátricas?

Las enfermedades mentales afectan a millones de personas en todo el mundo y son una de las principales causas de discapacidad en todo el mundo.

Pese a su importante peso en la sociedad, durante años, las enfermedades mentales, o más bien, las personas que las padecen, han sido estigmatizadas y en muchos casos culpabilizadas de su condición. Afortunadamente, en la actualidad la situación ha empezado a cambiar y está mejorando la concienciación sobre cómo funcionan estas enfermedades.

¿QUÉ FACTORES INFLUYEN EN LA APARICIÓN DE LAS ENFERMEDADES PSIQUIÁTRICAS?

Las enfermedades mentales se consideran enfermedades multifactoriales, lo que significa que en su desarrollo intervienen múltiples factores, tanto genéticos como ambientales.

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Imagen: Rubén Megía, elaborada con Canva.

Dentro de los factores ambientales que pueden influir en algunas de estas enfermedades destacan:

  • Consumo de alcohol o drogas recreativas. Estas sustancias pueden alterar la química del cerebro y repercutir en la transmisión de señales nerviosas.
  • Experiencias traumáticas, como las derivadas de los conflictos bélicos o el abuso en la infancia.
  • Situaciones altamente estresantes que pueden ocurrir a lo largo de la vida como puede ser la muerte de un ser querido o problemas financieros graves.

Respecto a los factores genéticos, se ha observado que las enfermedades mentales son más frecuentes en las personas cuyos familiares biológicos también presentan estas enfermedades y los estudios genéticos han empezado a descubrir qué genes y variaciones genéticas contribuyen. Se estima que la mayoría de las enfermedades mentales son poligénicas y en ellas influyen múltiples variaciones genéticas de forma simultánea. Entre las enfermedades mentales con mayor impacto de los factores genéticos se encuentran la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el síndrome de Tourette, los trastornos del espectro autista y la depresión.

Además, hay que tener en cuenta que los factores genéticos y los ambientales interaccionan entre sí, lo que supone un nivel más de complejidad.

A todo esto, se suma que ciertas enfermedades crónicas o la presencia de una enfermedad mental anterior también pueden aumentar el riesgo a tener una enfermedad mental.

Conocer qué factores de riesgo intervienen en cada enfermedad y concurren en cada paciente es muy importante. Por una parte, puede ayudar en el diagnóstico o manejo de la enfermedad y por otra puede ayudar a los pacientes a tomar conciencia sobre su situación.

LAS ENFERMEDADES PSIQUIÁTRICAS SON PRINCIPALMENTE ENFERMEDADES COMPLEJAS

Los primeros estudios dirigidos a determinar si existe una contribución genética hacia las enfermedades psiquiátricas encontraron que efectivamente, los genes tienen un papel importante en la mayoría de estas enfermedades. Esto es lógico si se considera la importante función de los genes en el correcto funcionamiento de la mente y el cerebro. Sin embargo, identificar los genes específicos y cuantificar su peso en cada enfermedad está siendo bastante complicado.

La comparación de los genomas de personas con enfermedades psiquiátricas y personas sin este tipo de trastornos indica que en estas enfermedades están causadas por una combinación de factores genéticos:

  • Variantes genéticas comunes en las poblaciones, que tienen cada una un pequeño efecto.
  • Variantes genéticas raras que tienen mayor efecto.

Para liarlo un poco más hay genes y variantes que están relacionados con diferentes trastornos. Así que, en definitiva, se puede decir que la genética de los trastornos psiquiátricos es compleja y todavía se está completando el puzle de componentes genéticos que componen a cada uno de ellos.

Para explicar la interacción de factores genéticos y ambientales en algunas de las enfermedades psiquiátricas es muy útil la analogía de una jarra de enfermedad mental.

 

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«Modelo de la jarra» utilizado en asesoramiento en enfermedades psiquiátricas. La analogía de la jarra de enfermedad mental considera que cada persona tiene una jarra de enfermedad mental, que si se llena, deriva en un episodio de enfermedad mental. Hay dos factores de vulnerabilidad generales con los que se puede llenar la jarra. En la figura los factores genéticos, que se muestran como bolas naranjas, son constantes (el ADN de una persona es el que recibe de sus progenitores, no cambia) y únicos para cada persona. Lo que sí puede cambiar en el tiempo es cuántos factores ambientales o experiencias (representados por triángulos azules) tiene cada persona en su jarra. Con el tiempo los factores ambientales o experiencias vitales pueden acumularse y si, se acumulan los suficientes, la jarra se llena y se producea el primer episodio de enfermedad mental.
El modelo también contempla la posibilidad de prevenir la enfermedad mental. Hay factores protectores como dormir bien, nutrición, apoyo social…, que actúan como anillas que aumentan el volumen de la jarra.

 

¿Cómo se estudia la genética de las enfermedades psiquiátricas?

  • Estudios con familias y estudios con gemelos
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Imagen: Rubén Megía, elaborada con Canva.

Los estudios con familias o estudios con gemelos consideran que cuanto mayor es el parentesco biológico entre dos personas mayor es la cantidad de ADN que comparten. Este tipo de estudios permite conocer si las enfermedades tienen un componente hereditario o cómo de importante es, pero no sirven para identificar genes o variantes implicados.

  • Análisis de ligamiento

Los análisis de ligamiento estudian marcadores distribuidos por todo el genoma en relación con la presencia de una enfermedad concreta. Estos estudios permiten asociar regiones cromosómicas a enfermedades.

  • Estudios de asociación con variantes de un único nucleótido o variaciones en número de copias de ciertos fragmentos de ADN

Estos estudios analizan variantes de un único nucleótido distribuidas por el genoma en pacientes y controles y estiman si algunas de ellas están asociadas a la enfermedad.

  • NGS (new generation sequencing o secuenciación masiva)

La secuenciación del genoma permite analizar en detalle el material hereditario de las personas. Aplicado al estudio de una enfermedad en un paciente puede ayudar a identificar variantes que tienen un peso elevado en la enfermedad. Igualmente, informa sobre otras variantes de riesgo más comunes.

Una vez se identifican variantes o genes relacionados con una enfermedad psiquiátrica suelen utilizarse modelos celulares o animales para confirmar que la función del gen está relacionada con algunos de los síntomas observados en pacientes.

Valores de riesgo poligénico en psiquiatría

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Imagen: Rubén Megía, elaborada con Canva.

En los últimos años, el análisis genómico de las personas con trastornos mentales ha adquirido especial interés debido a su potencial para desarrollar herramientas predictivas como los valores de riesgo poligénico.

Los valores de riesgo poligénico son estimaciones obtenidas a partir de la información genética de una persona. Consideran las variantes genéticas relacionadas con una enfermedad, así como el peso de cada variante y proporcionan un valor total del riesgo de la persona a tener esa enfermedad.

De momento, los valores de riesgo poligénico están lejos de predecir con seguridad qué personas tienen mayor riesgo a tener enfermedades psiquiátricas, pero conforme se conozcan mejor todos los factores genéticos podrían resultar una herramienta preventiva útil. Es así porque si una persona conoce su riesgo genético elevado podría evitar otros factores de riesgo ambientales.

A continuación, vamos a ver en detalle algunos de los datos genéticos que se conocen sobre diferentes trastornos psiquiátricos.

GENÉTICA EN TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS

Depresión

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Imagen: Rubén Megía, elaborada con Canva.

Con más de 350 millones de personas afectadas en todo el mundo la depresión es el trastorno psiquiátrico más frecuente. Se trata de una condición que afecta al estado de ánimo al comportamiento y a otros aspectos

En su aparición intervienen múltiples factores, socioeconómicos, ambientales, y por supuesto, biológicos y genéticos.

Desde hace años se intenta conocer cuáles son exactamente estos factores genéticos. Sin embargo, como enfermedad compleja ejemplar, identificarlos está siendo complicado. Por ejemplo, uno de los mayores estudios realizados hasta el momento, que ha analizado el genoma de dos millones y medio de personas (con o sin depresión) identificó 178 regiones que aumentan el riesgo a tener la enfermedad. Estas regiones ofrecen genes candidatos (no definitivos) cuyo papel y peso deberá determinarse en estudios futuros.

Algunos de estos genes son NEGR1, que codifica para un regulador del crecimiento neuronal, DRD2, que codifica para un receptor del neurotransmisor dopamina y CELF4, que codifica para una proteína relacionada con procesado del ARN mensajero que diversos estudios conectan con trastornos del desarrollo. No obstante, conviene recordar de nuevo que no se ha identificado ningún gen cuya alteración confiera depresión de forma definitiva. En este caso especialmente, los factores ambientales (que además interaccionan con los genéticos) tienen un papel importante.

Esquizofrenia

Imagen: Rubén Megía, elaborada con Canva.

La esquizofrenia, que afecta a alrededor de una de cada 100 personas se caracteriza por la pérdida de contacto con la realidad (psicosis), percepciones falsas (alucinaciones), creencias falsas (ideas delirantes) y otros síntomas que llevan a una disfunción social y laboral.

La esquizofrenia es uno de los trastornos psiquiátricos donde los factores genéticos tienen mayor peso. No obstante, mantiene el problema de identificar todos los genes y variantes que aumentan el riesgo a desarrollarla.

Los últimos estudios apuntan, como en otros trastornos psiquiátricos, a que en el desarrollo de la esquizofrenia intervienen tanto variantes frecuentes y comunes en la población como variantes raras. Recientemente se han identificado variantes en 10 genes que confieren un riesgo importante expresión  y hasta otros 32 genes potencialmente implicados. Estos genes, que se expresan principalmente en neuronas, tienen funciones variadas relacionadas con el correcto funcionamiento nervioso.

El puzle genético de la esquizofrenia se va completando poco a poco y existen múltiples iniciativas para capturar la variación genética asociada a esta condición a través de valores de riesgo poligénico. No obstante, todavía no existen biomarcadores biológicos o genéticos que puedan predecir la enfermedad, cuyo diagnóstico está basado en los síntomas clínicos.

Trastornos del espectro autista

Imagen: Rubén Megía, elaborada con Canva.

Los trastornos del espectro autista engloban una serie de trastornos del neurodesarrollo que afectan a aproximadamente 1 de cada 59 niños y se caracterizan por problemas en la comunicación e interacción social y por la presencia de patrones de comportamiento o intereses repetitivos.

Hasta el momento se conocen más de 100 genes relacionados con el riesgo a desarrollar el trastorno y hay muchos más cuya asociación está pendiente de confirmarse. En esta lista de genes se encuentran numerosos genes relacionados con la comunicación entre neuronas y otras funciones importantes para el cerebro, así como genes relacionados con la regulación de la expresión génica.

También se ha avanzado notablemente en las características genéticas de las personas con trastornos del espectro autista. Por ejemplo, se ha encontrado que las mutaciones en fragmentos repetitivos del ADN relacionadas con estos trastornos suelen ser de mayor tamaño, ocurren preferentemente en regiones reguladoras y suelen ser más perjudiciales que en familiares no afectados.

Una característica de los trastornos del espectro autista es la variabilidad en la que se presentan son síntomas en los afectados. Pues bien, a nivel genético ocurre igual y hay un amplio espectro de cambios y efectos. En la mayoría de los casos, los trastornos derivan de la combinación de múltiples variantes genéticas a menudo comunes. En otros casos se producen como consecuencia de la alteración de un único gen. En estos casos, además, el cambio suele ser una mutación de novo, no transmitida por los progenitores.

GENÉTICA EN PSIQUIATRÍA: PAPEL DE LA GENÉTICA EN LA INVESTIGACIÓN Y PRÁCTICA CLÍNICA DE ENFERMEDADES PSIQUIÁTRICAS

Como hemos visto, los factores genéticos tienen un papel importante en el desarrollo de diversos trastornos psiquiátricos. En este sentido la genética y la genómica han resultado esenciales para identificar esos factores genéticos. Y poco a poco se van reconstruyendo los mapas genéticos de estos trastornos. Son herramientas indispensables para la investigación de las causas de estas enfermedades.

Conforme se avanza en la identificación de toda la variación genética implicada en los trastornos mentales mejora la capacidad para predecir qué personas están en riesgo genético a estas enfermedades. No obstante, hay que considerar que la mayor parte de estos trastornos son multifactoriales o poligénicos lo que limita el poder diagnóstico de la genética.

En situaciones donde el impacto de una alteración genética  es muy elevado, como en ciertos casos de trastornos del espectro autista o en casos de discapacidad intelectual, entre otros, sí puede establecerse un diagnóstico genético. Pero en muchos otros no es posible.

Todo esto se traduce en que, en enfermedades como la depresión, la esquizofrenia o el trastorno bipolar, la capacidad de las pruebas genéticas para predecir el riesgo de una persona sea limitada. Y esta situación, a su vez, limita el poder utilizar la información genética en prevención. No obstante, sí se conoce bien la relación entre múltiples factores ambientales y el desarrollo de  algunas de estas enfermedades, lo que abre importantes posibilidades preventivas.

Por otra parte, conocer todos los posibles factores biológicos que participan o influyen en estas enfermedades ofrece importantes oportunidades para el desarrollo de tratamiento. Si se identifican rutas moleculares alteradas con frecuencia en un trastorno psiquiátrico concreto, pueden buscarse dianas de tratamiento que permitan recuperar la actividad normal. Otra estrategia, por ejemplo, es combinar la información genética adquirida con bases de datos de fármacos para identificar fármacos candidatos.

Además, hay que recordar que la variación genética de cada persona puede influir en cómo metaboliza los fármacos. En este sentido, la genética puede contribuir a adaptar la dosis de ciertos fármacos según el perfil genético del paciente, para obtener una respuesta óptima.

 

Bibliografía:

Rylaarsdam L, Guemez-Gamboa A. Genetic Causes and Modifiers of Autism Spectrum Disorder. Front Cell Neurosci. 2019 Aug 20;13:385. doi: 10.3389/fncel.2019.00385.

Geschwind DH, Flint J. Genetics and genomics of psychiatric disease. Science. 2015 Sep 25;349(6255):1489-94. doi: 10.1126/science.aaa8954.

Trastornos mentales. Organización Mundial de la Salud. https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/mental-disorders

Introducción a las enfermedades mentales. https://www.msdmanuals.com/es-es/hogar/trastornos-de-la-salud-mental/introducci%C3%B3n-al-cuidado-de-la-salud-mental/introducci%C3%B3n-a-las-enfermedades-mentales

Fabbri C. Genetics in psychiatry: Methods, clinical applications and future perspectives. Psych Clin Neurosc Rep. 2022. DOI: https://doi.org/10.1002/pcn5.6

 

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4 comentarios de “Genética en psiquiatría

  1. Antonio Tugores dice:

    No hay ninguna evidencia solida (los estudios de asociacion NO lo son) de la naturaleza poligenica de la enfermedad mental ni de los criterios para segregar diversos fenotipos con grupos de variantes. Lo poco que sabemos de genetica hasta ahora proviene de unos pocos estudios familiares que asocian variantes geneticas en genes concretos, que respetan una herencia mendeliana, y que causan una gran variedad de fenotipos incluso entre miembros de una misma familia. Nada que ver con estudios masivos que diluyen las caracteristicas familiares en una masa amorfa de pacientes de muy diversa procedencia.

    • Genotipia dice:

      Efectivamente como comenta, las enfermedades mentales suelen ser heterogéneas, lo que sin duda dificulta su abordaje genético.
      Tomando como ejemplo la esquizofrenia o el trastorno bipolar, enfermedades mentales ampliamente estudiadas a nivel genético, los estudios clásicos de gemelos y agregación familiar fueron los primeros en apuntar a un componente genético importante.
      La posibilidad de que se tratara de un gen único responsable en todos los pacientes se descartó rápidamente debido a que la transmisión no se adapta a herencia mendeliana y a través de los estudios de ligamiento iniciales que analizaban la transmisión de la enfermedad junto a marcadores genéticos en familias. Posteriormente la caracterización genética ha dependido en gran medida de los avances en las técnicas y estrategias para analizar el genoma.
      El desarrollo de los estudios de asociación del genoma completo, proporcionó una herramienta para obtener información sobre el entramado genético de las enfermedades complejas una forma de rastrear el genoma sin hipótesis previas. Ciertamente, como indica, estos estudios pueden diluir características familiares en el grupo general de pacientes, pero en cualquier caso, en el caso de la esquizofrenia apuntaban a la existencia de un componente poligénico en el desarrollo de la enfermedad.
      Más recientemente, los estudios de secuenciación (de controles frente a pacientes o de tríos familiares) muestran que se trata de una enfermedad con heterogeneidad genética y han identificado genes cuyas mutaciones confieren un riesgo elevado a la esquizofrenia así como variantes comunes que tienen un peso menor en su desarrollo.
      Puede consultar:
      https://genotipia.com/genetica_medica_news/componentes-geneticos-de-la-esquizofrenia/
      https://www.nature.com/articles/s41586-022-04556-w

      Otra cuestión importante es que aunque se suele considerar la enfermedad mental como una variable dicotómica en los estudios genéticos, muchas de estas enfermedades se presentan más bien como un espectro, lo que las asemeja a características cuantitativas como la altura, eminentemente poligénica.

  2. Antonio Tugores dice:

    El que la herencia no «parezca» mendeliana no quiere decir que no lo sea, ya que la penetrancia variable hace que esto sea asi. Esta es la razón por la que los análisis de ligamiento en familias pueden no funcionar, porque es difícil saber quién es un control, ya que el debut puede ser tardío o simplemente no producirse porque no ha habido un evento que provoque el primer brote. La causa de la enfermedad pueden ser varios genes en varias familias, todos participando en el mismo pathway. Esto no es poligénico, sino heterogéneo, como las cardiopatías hipertróficas. Si hiciéramos ligamiento con muchas familias cardiópatas al final no tendríamos nada porque cada una tiene una mutación diferente aunque todas tengan similar fenotipo. Insisto, evidencia. ¿Cuál es la EVIDENCIA (asociación NO lo es) de que la esquizofrenia es una enfermedad causada por la presencia de multiples variantes en varios genes?

    • Genotipia dice:

      Ciertamente, la diferente manifestación de estas enfermedades, a menudo con diferentes dimensiones, hace que su estudio sea más complejo que el de las cardiopatías hipertróficas, para las que existen biomarcadores mejor definidos.
      Para el caso de la esquizofrenia y el trastorno bipolar, precisamente la penetrancia variable apunta a que no actúan únicamente alteraciones en genes individuales, sino que, a menudo, debe haber otros genes modificadores que influyan en la aparición de estas enfermedades.
      Igualmente, si hubiera una única ruta molecular afectada, esto quedaría reflejado en los estudios de expresión, así como en los resultados de los análisis de exomas y genomas, los cuales apuntan a diversas rutas implicadas.

      ¡Un saludo!

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