Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores de la Universidad de California San Diego presentan la combinación de diferentes tipos de factores genéticos como causa de la amplia manifestación clínica de los trastornos del espectro autista.

El trastorno del espectro autista se define como un trastorno del neurodesarrollo caracterizado por déficits en la comunicación y conducta social que aparece de forma temprana durante la infancia.

Una de las características del trastorno del espectro autista es la gran heterogeneidad con la que se manifiestan sus síntomas. Un reciente estudio, publicado en Nature Genetics, plantea que esta amplia variabilidad clínica es fruto del efecto combinado de los diferentes factores genéticos que influyen en su desarrollo (en definitiva, de la combinación de estos factores de riesgo en cada persona).

Al igual que ocurre con su manifestación clínica, los factores genéticos que intervienen en el trastorno del espectro autismo forman un espectro muy amplio. En los últimos años se han identificado tanto variantes genéticas raras como comunes que afectan al número de copias de fragmentos de ADN, producen proteínas truncadas o alteran la expresión génica con diferente impacto en el neurodesarrollo. En total, estas variantes implican a más de 200 genes. Igualmente, se han estimado valores poligénicos a partir de múltiples posiciones variables del genoma.

Con el objetivo de comprender mejor cómo se combinan entre sí estos factores para conformar la manifestación clínica de cada paciente, un equipo de investigadores de la Universidad de California San Diego ha estimado cómo se relacionan con la gravedad y dimensión de los síntomas en más de 11 000 familias.

Los investigadores analizaron la información del genoma de 37 375 personas, pertenecientes a 11 313 familias. Se incluyeron en total 12 270 casos de trastorno del espectro autista, 19 917 progenitores y 5190 hermanos o hermanas sin trastorno del neurodesarrollo aparente.

Además de confirmar la participación de diferentes y múltiples factores genéticos en los trastornos del espectro autista, los resultados del estudio muestran que la arquitectura genética de esta enfermedad abarca desde casos donde la alteración de un gen es responsable del trastorno a casos donde el peso principal recae en la combinación de múltiples variantes genéticas localizadas en diferentes genes.

“El espectro de severidad de síntomas en el trastorno del espectro autista es atribuible a un espectro de riesgo genético”, indica Jonathan Sebat, director en el Centro Beyster de Genómica Molecular de Enfermedades Psiquiátricas de la Universidad de California San Diego y director del trabajo. “Las personas que cumplen el criterio diagnóstico de autismo puede que estén en un extremo, pero estos tipos de factores de riesgo están presentes en diversos grados en todos nosotros. Todos estamos en algún punto del continuo”.

Al integrar la información genética con los síntomas y su gravedad, los investigadores encontraron, en primer lugar, que múltiples factores genéticos influyen en las dimensiones del trastorno del espectro autista en los pacientes y en sus familiares, y en segundo lugar, que los diferentes factores genéticos contribuyen de forma distinta. Por ejemplo, los déficits en la coordinación motora se asociaron a variantes raras, mientras que las características sociales se asociaron tanto a variantes raras como a rasgos poligénicos.

Por último, los investigadores también han encontrado diferencias entre sexos en la estructura genética asociada a los trastornos del espectro autista. El análisis del genoma muestra que las mujeres con trastorno del espectro autista muestran mayor carga de mutaciones raras o comunes que los pacientes masculinos. Este resultado respalda la hipótesis de que existe un efecto protector frente al trastorno del espectro autista en las mujeres, que promueve una mayor tolerancia a la carga de mutaciones. Este efecto protector sería el responsable de que  la frecuencia de casos sea mayor entre el sexo masculino y que 3 de cada 4 casos de trastorno del espectro autista sean varones.

Los resultados del trabajo ofrecen una visión global de cómo influyen los factores genéticos conocidos en la diferente manifestación de los trastornos del espectro autista. No obstante, como reconocen los autores del trabajo, la mayor parte de la variación genética responsable de la heterogeneidad clínica de los trastornos del espectro autista sigue sin explicarse y serán necesarios más estudios para poder caracterizar de forma completa y precisa todos los factores genéticos que participan en el trastorno.

Referencia: Antaki, D., Guevara, J., Maihofer, A.X. et al. A phenotypic spectrum of autism is attributable to the combined effects of rare variants, polygenic risk and sex. Nat Genet (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-022-01064-5

Fuente: Broad Spectrum of Autism Depends on Spectrum of Genetic Factors. https://ucsdnews.ucsd.edu/pressrelease/broad-spectrum-of-autism-depends-on-spectrum-of-genetic-factors

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