Durante años, el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con epilepsia ha sido un ejercicio de paciencia: fármacos que se prueban y fallan, diagnósticos que se demoran y familias que recorren consultas sin obtener respuestas claras. Sin embargo, gracias a los últimos avances en Medicina de Precisión y Genética, cada vez comprendemos mejor la epilepsia, los mecanismos biológicos que intervienen en su desarrollo y las dianas moleculares sobre las que pueden actuar diferentes tratamientos. Tanto es así que la epilepsia se ha convertido en uno de los ejemplos más utilizados para hablar de cómo la medicina de precisión y la genética han transformado la práctica clínica en el área de Neurología.
¿Qué es la epilepsia? Características y tipos
La epilepsia es un conjunto de trastornos neurológicos que se caracteriza por la aparición de crisis epilépticas recurrentes causadas por una actividad eléctrica anormal del cerebro. Esta condición afecta a más de 50 millones de personas en todo el mundo, y puede manifestarse de formas muy diversas: desde pequeñas ausencias o desconexiones momentáneas, hasta convulsiones generalizadas.
Una de las clasificaciones más utilizadas en el caso de la epilepsia se basa en su origen o etiología. Encontraríamos, por tanto:
- Epilepsias estructurales, adquiridas por lesiones o anomalías en el cerebro.
- Epilepsias de origen monogénico, causadas por mutaciones en un solo gen. Es el caso de las epilepsias causadas por mutaciones en SCN1A.
- Epilepsias de origen poligénico, causadas por alteraciones en varios genes.
- Epilepsias idiopáticas, cuya causa se desconoce.
Esta última categoría, tradicionalmente extensa, está siendo reducida por los avances en el área de la genética. Hoy sabemos que muchas de estas epilepsias “sin causa” son, en realidad, enfermedades raras genéticas con nombre y apellido. De ahí la importancia de los estudios genéticos dentro del contexto de la epilepsia.
Genes relacionados con la epilepsia
Actualmente hay descritos cientos de genes relacionados con la epilepsia y el desarrollo de crisis epilépticas, muchos de ellos relacionados con proteínas de canales iónicos y receptores GABA y nicotínicos presentes en las neuronas. Algunos ejemplos son los genes KCNQ2 y KCNQ3, relacionados con el desarrollo de epilepsias neonatales familiares o los genes CHRNA2 y CHRNA4, asociados a epilepsias focales de origen autosómico dominante. Otros ejemplos de genes cuyas mutaciones se han relacionado con la epilepsia son:
- PCH19, uno de los genes más frecuente mutados en casos de epilepsia
- STXBP1 y ARX, cuyas mutaciones se han asociado al Síndrome de Ohtahara (caracterizado por crisis epilépticas)
- SCN1A, cuyas alteraciones se han asociado al Síndrome de Dravet y a la epilepsia generalizada con crisis febril plus
- GABRG2, relacionado con la epilepsia ausencia infantil con crisis febril
- EFHC1, GABRA1, CACNB4 y GABRD, cuyas mutaciones están relacionadas con la epilepsia mioclónica juvenil
- CDKL5, asociado a la aparición de espasmos de inicio precoz
- PCDH19, cuyas mutaciones están relacionadas con un tipo concreto de epilepsia de herencia autosómica ligada al cromosoma X
Estudios genéticos en epilepsia
La incorporación de los análisis genéticos en la consulta de neurología puede ser especialmente útil en el caso de los pacientes con epilepsia. Y es que los resultados de estas pruebas genéticas pueden contribuir a determinar la causa de las crisis epilépticas, prevenir complicaciones o posibilitar el acceso a ensayos clínicos.
Además, el estudio genético de la epilepsia puede ayudar a evitar tratamientos ineficaces o con efectos negativos sobre la salud del paciente. Por ejemplo, en las epilepsias causadas por mutaciones en PCDH19 está indicado el tratamiento con levetiracetam, mientras que en pacientes epilépticos con mutaciones en SV2A el tratamiento con levetiracetam puede ser extremadamente perjudicial.
Actualmente las pruebas más utilizadas en clínica cuando se detecta un paciente con crisis epilépticas son los paneles de genes para epilepsias. No obstante, como la mayoría de mutaciones responsables de epilepsia se producen de novo en el paciente, también se puede recurrir al estudio y comparación del exoma del paciente y de sus progenitores (exoma en trío), especialmente si tienen comienzo precoz. Este análisis del exoma puede ser interesante, ya que puede detectar también alteraciones mitocondriales o cromosomopatías en anillo causantes de epilepsia.
En ciertos casos, como cuando se sospecha de síndrome de Phelan-McDermid (comúnmente asociado a epilepsia), se puede optar a pruebas menos costosas, como el array-CGH, para confirmar la sospecha.
Medicina de precisión y epilepsia
Los enfoques de medicina de precisión en epilepsia abordan el tratamiento de la epilepsia en base a la alteración genética (o alteraciones genéticas) que presenta el paciente. Esto permite ralentizar o frenar el deterioro cognitivo, especialmente en pacientes pediátricos. Por ejemplo, si el gen causante de la epilepsia está relacionado con vías metabólicas pueden utilizarse dietas o suplementos alimentarios para evitar complicaciones, mientras que si la mutación se encuentra en vías de proliferación neuronal se pueden utilizar inhibidores específicos.
También existen abordajes de medicina de precisión que no se basan en vías fisiopatológicas o moleculares conocidas. En estos casos, se desconoce la vía implicada, pero sí se ha demostrado que ciertos fármacos clásicos funcionan mejor en pacientes con mutaciones en ciertos genes. Por ejemplo, se ha demostrado que el tratamiento con fenfluramina funciona mejor en pacientes con mutaciones en SCN1A, mientras que el uso de bloqueantes del canal de sodio pueden llegar a empeorar la enfermedad en estos pacientes.
Y bien, ahora conoces cómo la genética y la medicina de precisión pueden ser clave en el diagnóstico y el tratamiento de las personas con epilepsia. Si quieres profundizar más en cómo estas disciplinas pueden ser beneficiosas en el área de Neurología y Pediatría, te interesan nuestro Experto Universitario en Neurogenética y nuestro Experto Universitario en Genética y Neuropediatría.
