El Padre de la Genética, Gregor Mendel, definió las Leyes de Mendel. Esto sirvió a los posteriores investigadores para definir unos patrones de herencia característicos de la transmisión, generación tras generación, de diferentes caracteres, entre ellos los causantes de las enfermedades hereditarias monogénicas.
Pero antes de desvelar cuáles son, hay que tener en cuenta que estos patrones pueden clasificarse en función de dos criterios completamente distintos:
- Por un lado, si el gen se localiza en uno de los autosomas (cromosomas no sexuales), hablaremos de HERENCIA AUTOSÓMICA, mientras que, si el gen se encuentra en los cromosomas sexuales, la herencia será HERENCIA LIGADA AL SEXO.
- Por otra parte, en función de la relación entre las diferentes copias del gen, que define las copias necesarias para que se desarrolle la enfermedad, hablaremos de HERENCIA DOMINANTE o RECESIVA. La herencia dominante se produce cuando la presencia de la mutación en una de las dos copias del gen es suficiente para que el individuo que la presente esté enfermo. En cambio, en la herencia recesiva es necesario que la mutación esté en las dos copias para que la enfermedad tenga lugar.
Partiendo de esta premisa, ya nos podemos plantear la siguiente pregunta: ¿qué tipos de patrones de herencia podemos encontrar en las enfermedades hereditarias monogénicas?
Patrón de Herencia Autosómica Dominante
La Herencia Autosómica Dominante se caracteriza porque la mutación o gen responsable se encuentra en uno de los 22 cromosomas no sexuales y además, con una única copia del gen mutado es suficiente para que se exprese la enfermedad. Normalmente, en este patrón de herencia la enfermedad o característica se manifiesta en todas las generaciones de una misma familia y afecta a ambos sexos.
Un ejemplo de este tipo de enfermedad es la Acondroplasia, una alteración ósea que provoca un crecimiento disarmónico del cuerpo. En el lenguaje más coloquial, es lo que conocemos como enanismo. ¿Os suena Peter Dinklage? ¡No!, y ¿Tyrion Lannister? Como muchos sabréis, es uno de los protagonistas de la famosa serie de televisión Juego de Tronos. Os hago referencia a este personaje porque el actor que lo interpreta sufre este tipo de enfermedad genética hereditaria.
Otro ejemplo que cabe destacar es la Enfermedad de Huntington alteración neurológica hereditaria degenerativa y progresiva, como así la define la Asociación Corea de Huntington Española. Podéis visitar su página web en el siguiente enlace.
Patrón de Herencia Autosómica Recesiva
En este tipo de herencia, el gen con la mutación también se encuentra en uno de los 22 cromosomas no sexuales. Sin embargo, en este caso son necesarias dos copias del gen para que se exprese la enfermedad. Así para que una persona la manifieste debe recibir una copia del gen alterado de cada progenitor, y tanto el padre como la madre suelen ser portadores.
Una característica de la herencia autosómica recesiva es que la enfermedad no suelen manifestarse en todas las generaciones. Pueden saltarse una generación y aparecer por ejemplo en abuelos y nietos.
La Fibrosis Quística es la dolencia más característica de este tipo de herencia. Se trata de una enfermedad hereditaria causada por mutaciones en el gen CFTR. Estas mutaciones provocan una alteración en la absorción y secreción de fluidos en algunos tejidos como el respiratorio o digestivo.
Otro ejemplo de importancia es el caso de la Fenilcetonuria, que se trata de una alteración del metabolismo del aminoácido esencial fenilalanina hacia tirosina.
Patrones de Herencia Ligada al X Dominante
La Herencia ligada al X Dominante tiene lugar cuando, una sola copia del gen alterado es suficiente para que se desarrolle la enfermedad (la copia mutada domina sobre la copia normal), y además, la alteración se encuentra en el cromosoma sexual X.
Afecta tanto a hombres como a mujeres. No obstante, estas últimas quiénes tienen una mayor probabilidad de sufrir la enfermedad ya que pueden recibir la copia alterada del gen tanto de la madre como del padre. En el caso de un padre afectado (con un único cromosoma X portador de la enfermedad) todas las hijas recibirán el cromosoma afectado, mientras que los hijos serán sanos al recibir el cromosoma Y. Cuando es la madre la afectada, tanto hijos como hijas pueden recibir el cromosoma X portador de la mutación.
Así, en el patrón de herencia ligada al cromosoma X dominante se observan afectados en todas las generaciones, tanto hombres como mujeres.
Un claro ejemplo que sigue este patrón de herencia es el Raquitismo Hipofosfatémico, el cual ocasiona una pérdida renal de fosfatos originando un retardo del crecimiento, raquitismo y osteomalacia.
Patrones de Herencia Ligada al X Recesiva
En este caso el gen mutado sigue encontrándose en el cromosoma X pero es recesivo sobre el sano, lo que conlleva que se necesiten dos copias del gen para que se dé la enfermedad.
Normalmente, las enfermedades recesivas ligadas al X se producen con una mayor frecuencia en hombres dado que tienen un solo cromosoma X y si heredan el gen mutado no tienen una copia sana para compensar. En el caso de las mujeres, sin embargo, al tener dos cromosomas X, si solo heredan una copia del gen mutado serán portadoras, pero no manifiestan la enfermedad.
Un ejemplo que sigue las reglas de este patrón de herencia es la Distrofia Muscular de Duchenne. Ésta se define como un desorden progresivo del músculo que causa la pérdida de su función.
Otro ejemplo muy claro es la Hemofilia. La Federación Española de Hemofilia señala que esta enfermedad es debida principalmente a una deficiencia de uno de los principales factores de coagulación, factor VIII (FVIII) y IX (FIX). ¡COTILLEO! Esta enfermedad es famosa en toda Europa por afectar durante varias generaciones a la monarquía de dicho continente. Por esto, es mal llamada «La enfermedad real».
Herencia Parcialmente Ligada o Pseudoautosómica
Se trata de la herencia de mutaciones que se encuentran en genes ubicados en la región que comparten los cromosomas sexuales (X e Y), llamadas regiones homólogas. En este caso, tanto las mujeres como los hombres tendrán dos copias del gen.
La Discondrosteosis es debida a este tipo de herencia. Se trata de una displasia que cursa con estatura desproporcionadamente baja y deformidad del antebrazo.
Herencia Mitocondrial
La Herencia Mitocondrial, como su propio nombre indica, se debe a alteraciones en el material genético mitocondrial. Como durante el desarrollo del cigoto, las mitocondrias proceden del óvulo, esta enfermedad solo se transmite de madres a hijos.
A continuación, os propongo analizar el árbol genealógico de una familia, donde hay un caso de herencia mitocondrial. ¿Hay algo que no sea lo esperado? ¿No veis nada extraño?
Fijaros en los individuos IV-7 o IV-9, los cuales son personas sanas descendientes de una mujer enferma ¿Y por qué, si se supone que van a presentar la mutación si o si? Pues, la explicación es la siguiente: cuando el óvulo se divide, la distribución de las mitocondrias a las células hijas es aleatoria, hecho conocido como SEGREGACIÓN REPLICATIVA. Esto lleva a que no todos los descendientes procedentes de una mujer enferma vayan a ser enfermos. Según la proporción de mitocondrias mutadas, podrá manifestarse o no la enfermedad.
Se habla de HOMOPLASMIA cuando todas las mitocondrias están mutadas y se expresa la enfermedad, o, por lo contrario, ninguna presenta la mutación y el descendiente es sano. También, encontramos el caso de la HETEROPLASMIA cuando en la misma célula coexisten tanto mitocondrias mutadas como sanas y en función del porcentaje se desarrollará o no la dolencia.
Un ejemplo de este tipo de herencia es el Síndrome de Leigh, una enfermedad neurológica progresiva. Este síndrome ha adquirido importancia con el nacimiento del primer bebé, al que se le ha evitado la enfermedad, empleando la técnica de transferencia del huso mitótico. Podéis acceder a la noticia, pinchando aquí.
Factores que afectan a los patrones de herencia
En algunos casos se observan familias y pacientes con enfermedades genéticas conocidas donde los patrones de herencia no parecen seguir las reglas básicas que hemos mencionado. ¿Por qué? Hay otros factores, no solo los genéticos, que hacen que cada individuo manifieste la enfermedad de infinitas formas distintas. Entre los más relevantes, podríamos destacar:
- PENETRANCIA: El concepto de penetrancia hace referencia al porcentaje de individuos con un genotipo específico que expresan el fenotipo esperado. Diferentes enfermedades pueden tener penetrancia y existen algunas en las que la presencia de una mutación no garantiza que se manifieste la enfermedad.
- Penetrancia completa: El 100% de los individuos presentan el fenotipo esperado según su genotipo.
- Penetrancia incompleta: Menos del 100% de los individuos presentan el fenotipo esperado según su genotipo.
- EXPRESIVIDAD VARIABLE: Muchas enfermedades se caracterizan porque los síntomas no son los mismos en todos los pacientes, o la gravedad es diferente. La expresividad variable hace referencia a esta variabilidad clínica que se encuentra en pacientes para una misma enfermedad.
- MUTACIONES DE NOVO: Cuando aparecen mutaciones dominantes o recesivas por primera vez dentro de una familia, es difícil establecer los patrones de herencia.
- LETALIDAD: Capacidad de la mutación de generar la muerte del individuo antes de alcanzar la edad adulta.
- MOSAICISMO GERMINAL: Aparición de mutaciones durante la formación de los gametos o en el cigoto, que llevan a que algunos gametos tengan la mutación y otros no.
- IMPRONTA GENÉTICA: Este concepto hace referencia a que se produzca una expresión diferente de ciertos genes en función del sexo del progenitor del que han sido heredados.
- HETEROGENEIDAD DE LOCUS: Diferentes trastornos monogénicos causados por mutaciones diferentes pueden tener fenotipos similares.
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