¿Cómo funcionan los linfocitos? Inmunidad y diversidad genética

Rubén Megía González

 

El nuevo ordenador que pediste por internet te acaba de llegar y tú estás entusiasmado con poder jugar horas y horas al nuevo videojuego que sacó hace poco esa empresa tan conocida mundialmente. Instalas el sistema operativo y dejas todo en condiciones. O eso creías, porque pasado un rato te das cuenta de que te habías olvidado algo muy importante: el antivirus. Rápidamente buscas el disco de instalación para insertarlo en tu lector de CDsy evitar esos pequeños programas que vilmente intentan tomar el control de tu nuevo y maravilloso ordenador. Suspiras tras instalarlo. ¡La de virus que podrían haber entrado!

Te reirás, pero tu organismo también tiene un antivirus. Este “programa” que evita que seamos una colonia de bacterias con patas es lo que se conoce como sistema inmunitario.

Desconozco cómo funciona un antivirus en un ordenador (sorpresa, no soy informático), pero en nuestro organismo está constituido al menos por dos tipos de defensa: la inmunidad innata y la inmunidad adquirida. La primera comprende tanto barreras físicas (la piel y las mucosas) como barreras químicas (pH, sistema del complemento, etc) y es la inmunidad que poseemos sin haber estado en contacto con ningún organismo patógeno antes. Mientras tanto, la inmunidad adquirida, como su mismo nombre puede haceros pensar, se adquiere mediante la entrada en contacto con un antígeno. ¿Qué es un antígeno? Pues sencillo. Un antígeno es cualquier sustancia que pueda ser reconocida como extraña y desencadenar una respuesta inmunitaria. Nuestro cuerpo tiene la capacidad de reconocer los antígenos, pero sólo se producen células específicas contra ese antígeno después de una primera toma de contacto.

Y me diréis: “Oye, pero entonces, ¿cómo crea el organismo una forma de reconocer algo que todavía no conoce?” Pues, obviamente (más que nada porque si no no estaría en este blog), la respuesta es la genética.

Pensad en cada antígeno como una pieza diferente de un puzzle. El organismo crea piezas de puzzle aleatorias y las coloca en unas células que denominamos linfocitos. Existen básicamente dos tipos de linfocitos: linfocitos T (Th y Tc) y linfocitos B. Cada linfocito tiene una forma diferente de reconocer antígenos y tiene unas funciones diferentes. Mientras que los linfocitos B utilizan las proteínas BCR como receptores de antígenos, las T utilizan las proteínas TCR. TCR y BCR son muy diferentes morfológicamente, pero coinciden en que ambas tienen una región que es variable. Ahí es donde entra mi ejemplo del puzzle. Cada linfocito en tu cuerpo tiene un TCR o un BCR diferente a todos los demás BCR y TCR. Claro, si tienes muchísimas “piezas de puzzle” circulando por tu sangre, seguro que una de ellas encaja con la complementaria que tiene el antígeno.

¿Cómo se generan tantas piezas de puzzle?

 

La generación de estas “piezas” es diferente en TCR (Linfocitos T) y en inmunoglobulinas de membrana o BCR (linfocitos B) y tiene que ver con el momento de la formación del linfocito en cuestión.

 

Esquema de una inmunoglobulina de membrana. En naranja la cadena ligera y en azul la cadena pesada. En gris la membrana plasmática de un linfocito.

la proteína BCR está formada por inmunoglobulinas con 2 tipos de cadenas. Las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas (las más variables) de los linfocitos B, están codificadas por una serie de genes clasificados en 3 tipos de genes VH, genes JH y genes CH. En cada célula se selecciona una sola versión de los genes gen VH, y JH  (que juntos codifican la parte variable de la cadena) y varios CH (que codifican la parte constante). Esto hace que tengas muchísimos tipos de inmunoglobulinas, ya que existen numerosas combinaciones de estos genes. Además, los genes V y J se unen de forma imperfecta, dando lugar a una mayor diversidad.

En la cadena pesada sucede algo similar. Y por si fuera poco, los linfocitos B hipermutan una región de la inmunoglobulina. Todo esto pasa en solo uno de nuestros cromosomas 14, ya que al comenzar este proceso en uno de ellos, se inhibe irreversiblemente el reordenamiento en el otro cromosoma. A este fenómeno se le conoce como exclusión alélica.

Y sí. Claro. Una alta tasa de mutación puede llevar a la producción de linfocitos B que reaccionen con moléculas del propio organismo. Para evitar esto, en la médula ósea los linfocitos son “procesados” y únicamente se seleccionan aquellos que no reaccionen con moléculas propias.

Selección de aquellos linfocitos que no reconocen antígenos propios.

En linfocitos T, intervienen las series de genes V , D , J  y C . En este caso, se selecciona aleatoriamente un solo gen de cada tipo (V , D , J y C ). Los genes V D y J se unen y la imprecisión de las uniones, al igual que ocurre en los linfocitos B, produce una mayor variabilidad. Además, el TCR de los linfocitos T puede presentar dos conjuntos de cadenas diferentes: ⲁ y ɣ . La unión de estas cadenas también influye en la alta variabilidad entre moléculas de TCR, pero en estas no existe una hipermutación como en las inmunoglobulinas de los linfocitos B. En este caso, muchos de los TCR generados no serán funcionales, ya que serán incapaces de reconocer las moléculas de histocompatibilidad y se eliminarán, ya que los linfocitos T deben ser capaces de reconocer los antígenos presentados en estas moléculas.

Ahora ya tenemos nuestras piezas de puzzle en circulación por el organismo.

 

¿Cómo se unen los linfocitos a los antígenos?

 

Al igual que antes, los linfocitos B y los T son diferentes. Mientras que los linfocitos B son capaces de detectar antígenos directamente, los linfocitos T son un poco más exquisitos y necesitan que sea otra célula la que les presente el antígeno procesado. Las células que presentan estos antígenos son los macrófagos, las células dendríticas e incluso otros linfocitos B. Los macrófagos y células dendríticas son capaces de fagocitar y procesar estos antígenos para después unirlos a sus moléculas de histocompatibilidad, que luego son detectadas por los linfocitos T.

¿Cómo funcionan los linfocitos?

 

Al reconocer un antígeno, los linfocitos B se activan y comienzan a secretar Inmunoglobulinas, que se unen a los antígenos y desencadenan la respuesta inmunitaria. Si en lugar de ser un linfocito B se trata de un T, pueden pasar varias cosas, ya que hay 2 tipos principalmente de estos linfocitos. Los linfocitos T helper o colaboradores, al recibir una señal suficientemente fuerte (una molécula de histocompatibilidad con antígeno de una célula presentadora), se activan, producen inflamación, activan los mecanismos de eliminación de los antígenos e incentivan la proliferación y diferenciación de otros linfocitos T. Si el que se activa un linfocito T citotóxico, este adquiere la capacidad de eliminar la célula que le ha presentado el antígeno (células tumorales o infectadas por virus) induciendo su apoptosis o secretando perforinas que la destruyen.

Cuando uno de estos linfocitos tiene un primer contacto con un antígeno no desencadena la respuesta inmunitaria directamente. La primera acción de estos linfocitos es dividirse y generar un linfocito memoria. Este linfocito memoria dará lugar a más linfocitos efectores en la próxima infección. Esto explica que en la siguiente aparición de ese antígeno la respuesta se de más rápida.

Hemos visto cómo funciona el programa antivirus de nuestro sistema biológico. Aún así, si tenemos muchos linfocitos diferentes y cada vez que se encuentran con un patógeno se “gastan” para desarrollar la respuesta inmunitaria, ¿Cómo somos capaces de explicar que en una segunda infección esta respuesta es más potente? Para que se entienda, tenemos una serie de ganglios linfáticos distribuidos por todo el cuerpo. En esos ganglios, tu cuerpo hace una especie de actualización (“update”) de los linfocitos que ya tienes.

 

El “update” linfocitario

 

En los ganglios linfáticos existe una zona en la que residen las células precursoras de los linfocitos T. Estas células están sujetas a una gran tasa de mutación antes de convertirse en verdaderos linfocitos T, así que pueden dar lugar a linfocitos con una afinidad mayor, igual o menor a los antígenos que los linfocitos que actuaron en la primera infección. Además, en los ganglios linfáticos encontramos un tipo celular a las que denominamos células dendríticas ganglionares. Estas células dendríticas se dedican a presentar los antígenos a los precursores de los linfocitos y a seleccionar aquellas que se unen con más afinidad al antígeno. y ¡PUM! “La base de datos de virus ha sido actualizada”.

 

Únicamente son seleccionados en los ganglios aquellos linfocitos que se unan con mayor fuerza al antígeno

Ahora no solo tienes linfocitos que pueden reconocer antígenos, sino que estos linfocitos “evolucionan” para ser incluso más efectivos. Es impresionante, desde luego, lo complejos que son estos pequeños soldados que nos protegen de los patógenos y cómo funcionan. ¡Nos leemos en el próximo blog! Hasta pronto.

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