Sofía M. Álvarez Ríos

Como muchos de vosotros ya sabréis, hace un tiempoo en Genotipia lanzamos un nuevo curso titulado Pruebas Genéticas: explorando el potencial del ADN. Por ello, hoy os traemos este post en el que os contamos los tipos de pruebas genéticas que se utilizan para el abordaje de las enfermedades cromosómicas, monogénicas, mitocondriales y complejas. Podéis considerarlo un pequeño aperitivo del temario del curso, que recoge los aspectos teóricos, técnicos, clínicos y legislativos que rigen la realización de las distintas pruebas genéticas.

Enfermedades cromosómicas

Las enfermedades cromosómicas engloban aquellos trastornos producidos por cambios en el número o la estructura de los cromosomas. Una anomalía cromosómica no puede ser corregida.

Se pueden detectar anomalías cromosómicas tanto a nivel prenatal como a nivel postnatal, a través de pruebas específicamente diseñadas.

Para detectar anomalías cromosómicas antes del nacimiento, ya sea en el número o en la estructura de los cromosomas, se suelen realizar pruebas de tipo prenatal. Estas pruebas se realizan a partir de una muestra de células del feto. Normalmente, se obtienen a partir de una muestra de sangre de la madre, salvo en determinados casos que se toman a través de una prueba invasiva llamada amniocentesis. Sobre estas células se realiza un cariotipo, una prueba que examina el tamaño, la forma y el número de los cromosomas. Los resultados del cariotipo permiten predecir si el bebé nacerá con alguna enfermedad genética de tipo cromosómico.

Para detectar anomalías cromosómicas después del nacimiento, estos mismos cariotipos también pueden realizarse en células de un bebé neonato, de un niño o de un adulto, también para diagnosticar una patología cromosómica.

El microarray, también llamado cariotipo molecular o simplemente array, es un método de análisis genético que permite detectar ganancias o pérdidas de fragmentos de ADN en regiones concretas de los cromosomas.

El microarray tiene dos ventajas importantes sobre el cariotipo. En primer lugar, tiene una resolución mejor, por lo que es capaz de detectar micro anomalías cromosómicas responsables de distintos síndromes genéticos, cosa que el cariotipo convencional no puede hacer. En segundo lugar, tiene un tiempo de respuesta más corto.

Enfermedades monogénicas

Las enfermedades monogénicas están causadas por mutaciones en un único gen (por eso reciben el nombre de monogénicas) y presentan patrones de herencia reconocibles y predecibles, que siguen las Leyes de Mendel (por eso también se denominan enfermedades mendelianas).

Cuando un paciente tiene un perfil clínico muy concreto con síntomas claros que hacen sospechar de una determinada patología, se realizan los llamados test de diagnóstico genético, con el objetivo de confirmar o descartar esa patología concreta. Estos test se diseñan específicamente en función del tipo de mutación que cause la patología que se quiere confirmar o descartar. Por ejemplo, para diagnosticar corea de Huntington existe un test de diagnóstico específico capaz de contabilizar el número repeticiones del triplete CAG.

Sin embargo, si un paciente muestra síntomas clínicos solapantes que podrían atribuirse a distintas enfermedades, el médico no tendrá una sospecha diagnóstica clara. En estos casos puede ser útil realizar distintos tipos de pruebas genéticas al paciente, para intentar detectar variantes que orienten al médico a la hora de emitir uno o varios diagnósticos posibles que concuerden con los síntomas observados.

Cuando se quiere obtener información global del paciente se recurre a la secuenciación del genoma o del exoma. A través de ambas pruebas se pueden detectar variantes desconocidas hasta el momento, variantes de baja frecuencia, variantes que actúan modificando el fenotipo, variantes catalogadas como patogénicas o posiblemente patogénicas, etc.

En los casos en los que el médico parte de una información más concreta (por ejemplo, cuando se sabe que la patología que se quiere diagnosticar está relacionada con el páncreas), se puede recurrir a paneles de genes. Estos se diseñan seleccionando los genes específicos sobre los que se pretende detectar variantes.

Otro tipo de test genético relacionado con las enfermedades monogénicas es el llamado test de portadores. Se lo suelen realizar parejas que desean tener un hijo, para estudiar si los dos miembros de la pareja son portadores de la misma enfermedad monogénica recesiva. En caso de ser así, el bebé tendría un 25% de posibilidades de nacer con dicha patología. Conocer esta información puede ayudar a las parejas a tomar decisiones informadas de cara a la concepción.

Enfermedades mitocondriales

Las enfermedades mitocondriales son aquellas que se producen como consecuencia de una mutación en el genoma mitocondrial.

Cuando se sospecha de la existencia de una enfermedad mitocondrial a partir de los síntomas del paciente, es posible secuenciar el ADN mitocondrial para ver si presenta mutaciones patológicas. El genoma mitocondrial contiene solamente 37 genes, necesarios para la respiración aeróbica de la célula, y las mutaciones en los genes mitocondriales pueden dar lugar a enfermedades con grave impacto para el organismo.

Enfermedades complejas o multifactoriales

Las enfermedades complejas o multifactoriales son aquellas enfermedades que están causadas por el efecto combinado de diferentes genes y en las que, además, influyen factores ambientales. Las pruebas genéticas que se utilizan para estudiar la predisposición genética que tiene una persona a una enfermedad compleja son test de tipo predictivo.

Actualmente, se conocen numerosas variantes genéticas asociadas a diversas enfermedades. Sin embargo, la mayor parte de variantes identificadas tienen poco peso de forma individual y en conjunto solo explican una pequeña proporción de la base genética de las enfermedades complejas.

Así ocurre, por ejemplo, en el caso de la diabetes tipo 2, donde se estima que en el riesgo genético a desarrollar la enfermedad intervienen cientos o miles de variantes genéticas, y además hay otros factores ambientales de los que depende el desarrollo de dicha patología.

A través de distintos tipos de test genéticos se pueden estudiar las variantes de susceptibilidad para las diferentes enfermedades complejas identificadas hasta la fecha, pero no hay que olvidar que estas solo explican una proporción de la variación genética relacionada. Porque incluso aunque conociéramos todos los factores de riesgo genético que influyen en el desarrollo de una enfermedad compleja, no podríamos predecir de forma precisa su aparición, ya que estas enfermedades se producen por una combinación de factores genéticos y ambientales, los cuales pueden, además, interaccionar entre sí.

Por último, cuando hablamos de test genéticos predictivos es importante entender los conceptos de predisposición genética y enfermedad accionable.

De esta forma, la predisposición genética a enfermedades se define como la mayor probabilidad que tiene una persona de desarrollar una condición específica debido a un cambio genético concreto que presenta.

Las personas pueden tener una predisposición genética para desarrollar condiciones tales como cáncer o enfermedad cardíaca. Sin embargo, el hecho de tener una predisposición genética a una determinada enfermedad, no significa que una persona desarrollará la condición necesariamente.

Es conveniente recordar que los test genéticos solo explican una proporción de la variación genética relacionada con una determinada patología. Por ello, en muchas ocasiones un resultado negativo no implica que el paciente no presente ninguna variante relacionada con esa condición médica, sino que puede presentar variantes que no están recogidas en ese test en concreto, o incluso presentar variantes relacionadas con esa condición que aún no han sido descritas en la literatura médica. También hay que tener en cuenta que tampoco están descritas en bases de datos todas las variantes causantes de enfermedad.

Finalmente, las enfermedades accionables o clínicamente accionables son aquellas tras una identificación temprana permiten llevar a cabo distintos tipos de medidas preventivas o de intervención temprana.

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