Imagina que eres un embrión humano. Se ha producido la fecundación y has pasado por las distintas fases del desarrollo. De repente llega a un punto en el que te encuentras con que tienes unas cuantas estructuras con potencial para convertirse en órganos masculinos o femeninos (conductos de Wolff, de Müller y un primordio gonadal). ¿Qué haces ahora con ellos? Pues tú, como sabio embrión que eres, sabes que el sistema de determinación del sexo en humanos es depende de los cromosomas X e Y, así que buscas en tu colección de cromosomas si tienes un cromosoma sexual X y un cromosoma Y, lo que te convertiría en varón, o, por el contrario, presentas dos cromosomas X, lo que te convertiría en mujer.
Aunque esta sencilla dicotomía puede ser válida para muchísimos casos, la determinación sexual no depende solamente de tener un cromosoma X o un cromosoma Y ¿Qué sucede cuando una persona tiene solo un cromosoma X? ¿Qué ocurre si una persona XY presenta una copia afuncional del gen SRY? ¡Sigue leyendo y te explicamos todos los factores que pueden influir en la determinación sexual!
Factores que influyen en la determinación del sexo: Cromosomas Sexuales
Como comentábamos, los cromosomas sexuales son el punto de partida. En humanos, los embriones heredan 23 pares de cromosomas: 22 pares autosómicos y un par sexual. Este par de cromosomas sexuales puede consistir en dos cromosomas X, lo que se suele abreviar como XX (generalmente asociado al desarrollo femenino). O puede tener un cromosoma X y un cromosoma llamado Y, lo que se abrevia como XY (generalmente asociado al desarrollo masculino). El camino a seguir (desarrollo como varón o como mujer) dependerá de los genes presentes en estos cromosomas (y, principalmente del gen SRY, del que hablaremos más adelante).
Sin embargo, no todas las personas tienen dotaciones cromosómicas XX o XY. Existen alteraciones en el número de cromosomas (lo que se llama aneuploidías) que provocan que las características sexuales de una persona se desarrollen de forma algo diferente:
- El Síndrome de Turner (45,X) está causado por la falta total o parcial de un cromosoma X. Este síndrome afecta al desarrollo gonadal y provoca un desarrollo limitado o ausente de características sexuales secundarias (crecimiento del pecho y la cadera, crecimiento de vello corporal, etc).
- En el síndrome de Klinefelter (47,XXY) las personas afectadas presentan un cromosoma Y y dos cromosomas Xl. Estas personas suelen tener testículos pequeños y niveles bajos de testosterona, ginecomastia e infertilidad, aunque fenotípicamente son varones.
También existen casos de mosaicismo X/XY, es decir, personas con células 45,X y con células 46/XY. Esto puede provocar un desarrollo gonadal mixto y características sexuales ambiguas.
Determinación del Sexo y Gen SRY
El gen SRY (Sex-determining Region Y) es el principal factor genético relacionado con la determinación del sexo y está estrechamente relacionado con los cromosomas sexuales, ya que está localizado en el cromosoma Y. Generalmente:
- Un embrión con el gen SRY (lo que habitualmente ocurre por la presencia de un cromosoma Y), estimulará el desarrollo de los conductos de Wolff y degradará los conductos de Müller y finalmente desarrollará testículos.
- Un embrión sin el gen SRY (o sin un gen SRY activo, lo que sucede habitualmente en personas con dos cromosomas X) mantendrá los conductos de Müller y degradará los conductos de Wolff y finalmente desarrollará ovarios
Existen ciertos casos en los que el desarrollo sexual dista de lo esperado por la presencia/ausencia del gen SRY:
- El Síndrome de Swyer es una forma poco frecuente de desarrollo sexual debida al fallo del desarrollo de los testículos. En este síndrome lo que ocurre es que personas que son cromosómicamente masculinas (XY), muestran genitales externos femeninos, así como con la presencia de útero y trompas de Falopio. Este síndrome puede producirse por mutaciones en diversos genes, entre ellos mutaciones en el gen SRY, que explican alrededor del 20% de los casos.
- El síndrome de Le Chapelle, asociado a un cariotipo 46, XX, se caracteriza por genitales externos masculinos de apariencia normal o atípica con una deficiencia de testosterona asociada. En la mayoría de los casos, está causado por la translocación de un pequeño fragmento de cromosoma Y, que incluye al gen SRY a un cromosoma X u otro cromosoma. En los casos SRY negativo, se han descrito variaciones en el número de copias que afectan a genes reguladores, (SOX3, SOX9) así como una variante recurrente común de NR5A1. En estos casos, los testículos no llegan a desarrollarse por completo, ya que no se encuentran en el cromosoma los genes que regulan la diferenciación de algunas de las células (células de Sertoli) y, por tanto, se atrofian.
Otros factores genéticos que influyen en la determinación sexual
Mutaciones en CYP21A2
El gen CYP21A2 es esencial para la síntesis de cortisol y aldosterona en la glándula suprarrenal. Cuando muta, se produce hiperplasia suprarrenal congénita, una condición donde el organismo no fabrica correctamente cortisol y, en compensación, produce un exceso de andrógenos. Esto tiene las siguientes consecuencias sobre las características sexuales:
- En embriones XX, el exceso de andrógenos provoca virilización de los genitales externos, que pueden adoptar apariencia masculina, aunque internamente existan ovarios y útero. Dependiendo de la gravedad, el fenotipo puede ir desde genitales levemente ambiguos hasta una apariencia masculina casi completa.
- En embriones XY, suele haber desarrollo masculino, pero con alteraciones en la producción de cortisol y problemas metabólicos asociados.
Mutaciones en AR
El gen AR codifica el receptor de andrógenos, una proteína fundamental que permite que las células respondan a la testosterona y a la dihidrotestosterona (DHT), dos hormonas típicamente masculinas. Ciertas mutaciones en AR pueden provocar que los tejidos no respondan correctamente a las hormonas masculinas, incluso aunque los niveles de estas sean normales. A esto se le conoce como Síndrome de Insensibilidad a los Andrógenos.
El Síndrome de Insensibilidad a los Andrógenos puede provocar que personas con dotación cromosómica XY desarrollen características sexuales femenina. No obstante no presentarán órganos internos femeninos, sino testículos. En ciertos casos, la afectación puede ser parcial, lo que provoca el desarrollo de genitales ambiguos y características intersexuales.
Mutaciones en SRD5A2
El gen SRD5A2 produce la enzima 5-alfa-reductasa tipo 2, responsable de convertir la testosterona en dihidrotestosterona (DHT), una hormona mucho más potente e indispensable para la formación de los genitales externos masculinos. En personas XY con mutaciones en SRD5A2, la testosterona se produce con normalidad, pero no puede convertirse en DHT. Esto provoca que los genitales externos no se desarrollen correctamente y se mantengan con características femeninas o ambiguas.
En estos casos, el aumento drástico de testosterona que ocurre en la pubertad puede compensar parcialmente la falta de DHT y provocar una masculinización secundaria tardía.
Mutaciones en AMH y AMHR2
Los genes AMH y AMHR2 tienen las instrucciones para sintetizar la hormona antimülleriana (AMH) y su receptor AMHR2, relacionadas con la eliminación de los conductos de Müller durante el desarrollo embrionario masculino. En personas XY con mutaciones en alguno de estos genes, los conductos de Müller no se degradan, por lo que existen, además de las estructuras sexuales masculinas derivadas de los conductos de Wolff, estructuras internas femeninas (útero y trompas de falopio).
Esta condición se conoce como Síndrome de Persistencia de Conductos de Müller y las personas que la presentan tienen características sexuales masculinas, pero órganos internos femeninos y masculinos.
En resumen, existen múltiples factores que pueden inclinar la determinación del sexo de una persona hacia el sexo masculino o el sexo femenino. Sin embargo, existe un amplio espectro de posibilidades entre ambos sexos biológicos, que engloban todos esos rasgos, procesos y características ambiguas o intersexuales. Aquí te dejamos un excelente artículo que habla sobre este tema.
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Fuentes de interés:
Disgenesia gonadal completa 46,XY, o síndrome de Swyer. https://www.orpha.net/es/disease/detail/242
Síndrome de Persistencia de Conductos de Müller: https://www.orpha.net/es/disease/detail/2856
Desarrollo sexual diferente 46,XY por deficiencia de 5-alfa-reductasa 2: https://www.orpha.net/es/disease/detail/753
Síndrome de Insensibilidad Androgénica: https://www.orpha.net/pdfs/data/patho/Pro/es/Sindrome-Insensibilidad-Androgenica.pdf
