Las condiciones neurológicas de origen genético son heterogéneas en etiología y presentación clínica, por esto se requieren abordajes con herramientas diagnósticas de alto rendimiento. Estas herramientas deben tener un uso mesurado y diligente para lograr buenos rendimientos diagnósticos. El abordaje de las ataxias hereditarias es un ejemplo claro de esta situación y la genómica clínica, con el uso de la secuenciación masiva paralela que integra la identificación de variantes de secuencia y en número de copias, logra un aceptable número de diagnósticos en series de pacientes. Esto sugiere que otros mecanismos diferentes de los detectados con secuenciación de exoma completo permitirán identificar la causa genética de otros casos.
DEFINICIÓN DEL TÉRMINO ATAXIA
El término ataxia se refiere a la pérdida de coordinación en las extremidades, habla y movimientos oculares (de Silva et al., 2019). El diagnóstico de esta condición es esencialmente clínico, pero su abordaje etiológico requiere un uso extenso de la infraestructura hospitalaria y herramientas de diagnóstico altamente especializadas (Ashizawa y Xia, 2016; Kuo, 2019). Las causas de la ataxia son diversas y complejas, desde algunas relativamente frecuentes como uso de medicamentos, eventos vasculares cerebrales e infecciones, hasta condiciones ultra raras como condiciones genéticas, mitocondriales y autoinmunes (Kuo, 2019).
Las ataxias hereditarias son un grupo amplio y complejo de enfermedades monogénicas que actualmente pueden ser diagnosticadas con el uso de la tecnología de secuenciación masiva paralela, sin embargo algunos pacientes continúan sin un diagnóstico etiológico a pesar del uso amplio de la secuenciación masiva (Ngo et al., 2020).
CLASIFICACIÓN DE LAS ATAXIAS HEREDITARIAS
Existen múltiples clasificaciones basadas en el curso de la enfermedad y modelo de herencia, permitiendo correlacionar el tiempo de inicio y la duración de la ataxia.
Las personas con antecedentes familiares ya sea padres afectados o exclusivamente hermanos, tienen una mayor probabilidad de tener una causa genética y hereditaria (Witek, Hawkins y Hall, 2021). Sin embargo, aquellos pacientes sin historia familiar denominados colectivamente como esporádicos pueden tener una causa genética hasta en un 19% de los casos (Schöls et al., 2000). Los pacientes con ataxia de presentación familiar o esporádica pueden ser genéticos en porcentajes diferentes, pero se recomienda el análisis genómico en ambos subgrupos. El especialista que evalúa la historia familiar puede discriminar otras formas de herencia como materna y ligada al X, y aunque menos frecuentes que las formas autosómicas dominantes o recesivas, en ocasiones son indistinguibles en el árbol genealógico.
A continuación, se describen las condiciones por tipo de herencia, a saber, ataxias autosómicas dominantes, ataxias autosómicas recesivas y ataxias ligadas al cromosoma X.
Ataxias autosómicas dominantes
Se han descrito 39 genes que comprenden 44 ataxias espinocerebelosas (SCA, del inglés spino cerebellar ataxia) autosómicas dominantes. La expansión del trinucleótido CAG en estado heterocigoto en cada gen respectivamente, en la mayoría de los casos, es la causa de estos trastornos (Coarelli et al., 2023). Las ataxias con este patrón de herencia suelen manifestarse en la edad adulta, alrededor de los 35 años, y se repiten en generaciones sucesivas sin diferenciar por sexo. Dentro de las SCA más frecuentes se encuentran la SCA tipo 1, 2, 3, 6, 7 y 17. Se sugiere que una vez descartadas se evalúen las siguientes: SCA 10, 12, 36 y 37 (Coarelli et al., 2023). En los últimos años se han descrito 9 nuevos genes asociados a SCA.
| Tabla 1. Autosómicas dominantes | |||
| Tipo de Ataxia y Epónimo | # OMIM Fenotipo | Gen o genes afectados | locus o loci |
| SCA1 | 164400 | ATXN1 | 6p22.3 |
| SCA2 | 183090 | ATXN2 | 12q24.12 |
| SCA3 | 109150 | ATXN3 | 14q32.12 |
| SCA4 | 600223 | ZFHX3 | 16q22.2-q22.3 |
| SCA5 | 600224 | SPTBN2 | 11q13.2 |
| SCA6 | 183086 | CACNA1A | 19p13.13 |
| SCA7 | 164500 | ATXN7 | 3p14.1 |
| SCA8 | 608768 | ATXN8, ATXN8OS | 13q21 |
| SCA9 | 612876 | NA | NA |
| SCA10 | 603516 | ATXN10 | 22q13.31 |
| SCA11 | 604432 | TTBK2 | 15q15.2 |
| SCA12 | 604326 | PPP2R2B | 5q32 |
| SCA13 | 605259 | KCNC3 | 19q13.33 |
| SCA14 | 605361 | PRKCG | 19q13.42 |
| SCA15, SCA16 | 606658 | ITPR1 | 3p26.1 |
| SCA17 | 607136 | TBP | 6q27 |
| SCA18 | NA | NA | 7q22-q32 |
| SCA19, SCA22 | 607346 | KCND3 | 1p13.2 |
| SCA20 | 608687 | NA | 11q12 |
| SCA21 | 607454 | TMEM240 | 1p36.33 |
| SCA23 | 610245 | PDYN | 20p13 |
| SCA25 | 608703 | PNPT1 | 2p16.1 |
| SCA26 | 609306 | EEF2 | 19p13.3 |
| SCA27A, SCA27B | 609306 | FGF14 | 13q33.1 |
| SCA28 | 610246 | AFG3L2 | 18p11.21 |
| SCA29 | 117360 | ITPR1 | 3p26.1 |
| SCA30 | 613371 | NA | 4q34.3-q35.1 |
| SCA31 | 117210 | BEAN1 | 16q21 |
| SCA32 | 613909 | NA | 7q32-q33 |
| SCA34 | 133190 | ELOVL4 | 6q14.1 |
| SCA35 | 613908 | TGM6 | 20p13 |
| SCA36 | 614153 | NOP56 | 20p13 |
| SCA37 | 615945 | DAB1 | 1p32.2-p32.1 |
| SCA38 | 615957 | ELOVL5 | 6p12.1 |
| SCA40 | 616053 | CCDC88C | 14q32.11-q32.12 |
| SCA41 | 616410 | TRPC3 | 4q27 |
| SCA42 | 616795 | CACNA1G | 17q21.33 |
| SCA43 | 617018 | MME | 3q25.2 |
| SCA44 | 617691 | GRM1 | 6q24.3 |
| SCA45 | 617769 | FAT2 | 5q33.1 |
| SCA46 | 617770 | PLD3 | 19q13.2 |
| SCA47 | 617931 | PUM1 | 1p35.2 |
| SCA48 | 618093 | STUB1 | 16p13.3 |
| SCA49 | 619806 | SAMD9L | 7q21.2 |
| SCA50 | 620158 | NPTX1 | 17q25.3 |
| DRPLA | 125370 | ATN1 | 12p13.31 |
Ataxias autosómicas recesivas
La Sociedad Internacional de Desordenes del Movimiento y Parkinson ha propuesto una nomenclatura para las ataxias autosómicas recesivas (ARCA, Autosomal recessive cerebellar ataxia). Esta clasificación comprende 59 entidades diferentes, la mayoría se distingue por tener un inicio temprano (antes de los 25 años) y una progresión gradual. Pueden afectar al sistema nervioso central, al sistema nervioso periférico o a una combinación de ambos. Son más prevalentes en poblaciones con alta consanguinidad (Anheim et al., 2012; Synofzik et al., 2019).
Una causa de ataxia autosómica recesiva es la Ataxia de Friedreich, la cual es frecuente en personas con ancestría europea, sin embargo, en México es poco común. La causa de esta condición es la expansión bialélica del trinucleótido: guanina, y dos adeninas (GAA) en el primer intrón del gen FXN. En 2% de los casos puede encontrarse una expansión en un alelo y una variante de secuencia en el otro alelo (Bidichandani et al., 1993)(referencia actualizada el 31 de Octubre 2024).
La segunda ARCA más común es la Ataxia Telangiectasia. Variantes deletéreas en ATM en estado homocigoto o heterocigoto compuesto son la causa de esta condición que se caracteriza por telangectasias, apraxia oculomotora y distonía. En el 90% de los pacientes se pueden detectar niveles de alfa-feto proteína elevados (>100 mcg/L). ATM codifica a una proteína con el mismo nombre que tiene una respuesta celular a alteraciones en DNA y mantenimiento de estabilidad del genoma (Collyer y Rajan, 2024). Los portadores (heterocigotos) de variantes patogénicas o probablemente patogénicas en este gen tienen una predisposición genética al cáncer, principalmente al cáncer pancreático, cáncer de mama, leucemia y linfoma.
| Tabla 2. Ataxias Autosómicas Recesivas | |||
| Tipo de Ataxia y Epónimo | # OMIM | Gen o genes afectados | locus o loci |
| Ataxia Espástica 2 | 610357 | KIF1C | 17p13.2 |
| Ataxia Espástica 3 | 614623 | MARS2 | 2q33.1 |
| Ataxia Espástica 5 | 604277 | AFG3L2 | 18p11.21 |
| Ataxia Espástica 9 | 616188 | CHP1 | 15q15.1 |
| Ataxia Espástica 10 | 613886 | COQ4 | 9q34.11 |
| Ataxia Espástica 8 con leucodistrofia hipomielinizante | 619080 | NKX6-2 | 10q26.3 |
| Ataxia Espinocerebelosa Autosómica Recesiva 2 | 611518 | PMPCA | 9q34.3 |
| Ataxia Espinocerebelosa Autosómica Recesiva 3 | 611743 | WASF3 | 6p23-p21 |
| Ataxia Espinocerebelosa Autosómica Recesiva 4 | 617207 | VPS13D | 1p36.22-p36.21 |
| Ataxia Espinocerebelosa Autosómica Recesiva 6 | 608029 | 20q11-q13 | |
| Ataxia Espinocerebelosa Autosómica Recesiva 7 | 204500 | TPP1 | 11p15.4 |
| Ataxia Espinocerebelosa Autosómica Recesiva 8 | 608441 | SYNE1 | 6q25.2 |
| Ataxia Espinocerebelosa Autosómica Recesiva 10 | 613728 | ANO10 | 3p22.1-p21.33 |
| Ataxia Espinocerebelosa Autosómica Recesiva 11 | 619095 | SYT14 | 1q32.2 |
| Ataxia Espinocerebelosa Autosómica Recesiva 12 | 605131 | WWOX | 16q23.1-q23.2 |
| Ataxia Espinocerebelosa Autosómica Recesiva 13 | 612424 | GRM1 | 6q24.3 |
| Ataxia Espinocerebelosa Autosómica Recesiva 14 | 604658 | SPTBN2 | 11q13.2 |
| Ataxia Espinocerebelosa Autosómica Recesiva 15 | 619092 | RUBCN | 3q29 |
| Ataxia Espinocerebelosa Autosómica Recesiva 16 | 606589 | STUB1 | 16p13.3 |
| Ataxia Espinocerebelosa Autosómica Recesiva 17 | 616414 | CWF19L1 | 10q24.31 |
| Ataxia Espinocerebelosa Autosómica Recesiva 18 | 612093 | GRID2 | 4q22.1-q22.2 |
| Ataxia Espinocerebelosa Autosómica Recesiva 20 | 613576 | SNX14 | 6q14.3 |
| Ataxia Espinocerebelosa Autosómica Recesiva 21 | 607485 | SCYL1 | 11q13.1 |
| Ataxia Espinocerebelosa Autosómica Recesiva 22 | 619097 | VWA3B | 2q11.2 |
| Ataxia Espinocerebelosa Autosómica Recesiva 23 | 614945 | TDP2 | 6p22.3 |
| Ataxia Espinocerebelosa Autosómica Recesiva 24 | 618402 | UBA5 | 3q22.1 |
| Ataxia Espinocerebelosa Autosómica Recesiva 25 | 611646 | ATG5 | 6q21 |
| Ataxia Espinocerebelosa Autosómica Recesiva 26 | 619084 | XRCC1 | 19q13.31 |
| Ataxia Espinocerebelosa Autosómica Recesiva 27 | 618324 | GDAP2 | 1p12 |
| Ataxia Espinocerebelosa Autosómica Recesiva 28 | 613695 | THG1L | 5q33.3 |
| Ataxia Espinocerebelosa Autosómica Recesiva 29 | 619090 | VPS41 | 7p14.1 |
| Ataxia Espinocerebelosa Autosómica Recesiva 30 | 618091 | PITRM1 | 10p15.2 |
| Ataxia Espinocerebelosa Autosómica Recesiva 31 | 611758 | ATG7 | 3p25.3 |
| Ataxia Espinocerebelosa Autosómica Recesiva 32 | 618094 | PRDX3 | 10q26.11 |
| Ataxia Espinocerebelosa Autosómica Recesiva 33 | 619096 | RNU12 | 22q13.2 |
| Ataxia Espinocerebelosa Autosómica Recesiva 34 | 608665 | CA8 | 8q12.1 |
| Ataxia Espinocerebelosa con Neuropatía Axonal Recesiva 1 | 612167 | TDP1 | 14q32.11 |
| Ataxia Espinocerebelosa con Neuropatía Axonal Recesiva 2 | 607797 | SETX | 9q34.13 |
| Ataxia Espinocerebelosa con Neuropatía Axonal Recesiva 3 | 619081 | COA7 | 1p32.3 |
| Ataxia Charlevoix-Saguenay | 604490 | SACS | 13q12 |
| Ataxia con deficiencia de Vitamina E | 277460 | TTPA | 8q12.3 |
| Ataxia de columnas posteriores con retinitis pimentaria | 612949 | FLVCR1 | 1q32.3 |
| Ataxia de Friedreich | 229300 | FXN | 9q13 |
| Ataxia de las islas caimán | 606002 | ATCAY | 19p13.3 |
| Ataxia Espástica 04 | 614405 | MTPAP | 10p11.23 |
| Ataxia por deficiencia de coenzima Q | 613511 | COQ8A | 1q42.13 |
| Ataxia Telangiectasia | 208900 | ATM | 11q22.3 |
| Ataxia Telangiectasia-like | 604391 | MRE11 | 11q21 |
| Deficiencia de biotinidasa | 253260 | BTD | 3p25 |
| Enfermeda de Sandhoff de inicio tardío | 268800 | HEXB | 5q13 |
| Enfermedad de Bassen-Kornzweig. Abetalipoproteinemia | 607839 | MTTP | 4q24 |
| Enfermedad de Hartnup | 234500 | SLC6A19 | 5p15.33 |
| Enfermedad de Niemmann-Pick tipo C | 257220; 601015 | NPC1, NPC2 | 18q11.2, 14q24.3 |
| Enfermedad de Refsum | 266500 | PHYH, PEX7 | 10p13, 6q23 |
| Enfermedad de Tay-Sachs de inicio tardío | 272800 | HEXA | 15q23 |
| Síndrome CAMRQ1 | 223700 | VLDLR | 9p24.2 |
| Síndrome de Bouche-Neuhäuser | 603197 | PNPLA6 | 19p13.2 |
| Síndrome de CAMRQ4 | 612067 | ATP8A2 | 13q12 |
| Síndrome de CANVAS | 618192 | RFC1 | 4p14 |
| Síndrome de CARMQ2 | 615588 | WDR81 | 17p13.3 |
| Síndrome de depleción mitocondrial 7 | 271245 | TWNK | 10q24.31 |
| Síndrome de Gordon Holmes. Ataxia Cerebelosa e hipogonadismo hipogonadotrópico | 613743 | RNF216 | 7p22 |
| Síndrome de Joubert | 608629; 610142; 256100 | AHI1, CEP290, NPHP1 | 9q34, 11p12, 6q23, 2q13, 12q21 |
| Síndrome de Marinesco-Sjögren. | 602579 | SIL1 | 5q32 |
Ataxias ligadas al cromosoma X
Este subgrupo de ataxias es amplio, y continúa siendo explorado y reportado. Estas condiciones se caracterizan por presentar hipotonía, retraso en el neurodesarrollo, discapacidad intelectual y signos cerebelares con particular énfasis en la ataxia, pero no exclusivamente. (Zanni y Bertini, 2018).
| Tabla 3. Ataxias Autosómicas Ligadas al X | |||
| Tipo de Ataxia y Epónimo | #OMIM | Gen o genes afectados | locus o loci |
| Ataxia espinocerebelar ligada al X tipo 1 (SCAX1) | 302500 | ATP2B3-PMCA3 | Xq28 |
| Ataxia espinocerebelar ligada al X tipo 2 (SCAX2) | 302600 | NA | NA |
| Ataxia espinocerebelar y sordera ligada al X tipo 3 (SCAX3) | 301790 | NA | NA |
| Ataxia espinocerebelar y demencia tipo 4 (SCAX4) | 301840 | NA | Xq26-qter |
| Ataxia espinocerebelar ligada al X tipo 5 (SCAX5) | 300703 | NA | Xq25-q27.1 |
| Anemia sideroblástica con ataxia ligada al X | 301310 | ABCB7 | Xq13.3 |
| Ataxia congénita no progresiva con atrofia cerebelosa y defecto del transporte de cobre | 300489 | ATP7A | Xq21.1 |
| Ataxia infantil con atrofia cerebelosa | 302800 | GJB1 | Xq13.1 |
| Discapacidad intelectual ligada al X con hipoplasia cerebelosa y apariencia facial distintiva tipo Billuart | 300486 | OPHN1 | Xq12 |
| Trastorno del desarrollo intelectual y microcefalia con hipoplasia pontina y cerebelosa | 300749 | CASK | Xp11.4 |
| Trastorno del desarrollo intelectual ligado al X, tipo Christianson | 300243 | SLC9A6 | Xq26.3 |
| Discapacidad intelectual con hipoplasia del vermis; temblor/ataxia asociado al cromosoma X frágil | 300623 | FMR1 | Xq27.3 |
| Discapacidad intelectual, hipoplasia cerebelosa y baja estatura | 300998 | RPL10 | Xq28 |
| Síndrome de Allan-Herndon-Dudley o Discapacidad intelectual con ataxia y aumento de los niveles de hormona tiroidea | 300523 | SLC16A2 | Xq13.2 |
| Parkinsonismo, espasticidad y ataxia | 300911 | ATP6AP2 | Xp11.4 |
| Variante atáxica de la adrenoleucodistrofia | 300100 | ABDC1 | Xq28 |
| Hipoplasia cerebelosa y pancitopenia o Síndrome Zinsser-Cole-Engman o síndrome de Hoyeraal-Hreidarsson | 305000 | DKC1 | Xq28 |
| Signo del molar, polidactilia y retinitis pigmentosa o síndrome de Joubert tipo 10 | 300804 | OFD1 | Xp22.2 |
| Hipoplasia cerebelosa ymalformaciones de la línea media | 300000 | MID1 | Xp22.2 |
| Hipoplasia cerebelosa y heterotaxia | 314390 | ZIC3 | Xq26.3 |
| Ataxia ligada al X con hipoacusia o Hipoacusia, distonía e hipomielinización cerebral | 300475 | BCAP31 | Xq28 |
EPIDEMIOLOGÍA
La prevalencia de las ataxias hereditarias es variable de acuerdo con el país que se considere. En México mediante una encuesta basada en la atención clínica de la Ciudad de México, se identificó una prevalencia de 12 por cada 100 000 habitantes (Jardim et al., 2023). En el mundo las ataxias autosómicas dominantes tienen una prevalencia de 0.0 a 5.6 por cada 100 000 individuos, y las formas recesivas un 0,0 a 0,72 por cada 100 000 individuos (Ruano et al., 2014).
Gracias al avance tecnológico reciente se han identificado nuevas causas hereditarias monogénicas y se pueden identificar múltiples causas en un solo análisis genético (por ejemplo: secuenciación de exoma completo o genoma completo), sin embargo solo se logra un diagnóstico en el 50 % de los casos de ataxia cerebelosa (Ngo et al., 2020). Esto revela que es posible que genes no descubiertos hasta la fecha u otras alteraciones biológicas como variantes epigenéticas, cambios en los dominios de cromatina o alteraciones estructurales complejas, entre otras podrían explicar el origen de algunos trastornos (Wortmann et al., 2022).
GENÓMICA CLÍNICA EN ATAXIAS HEREDITARIAS
La genómica clínica aborda estos padecimientos con considerables ventajas, como un menor tiempo para la conclusión diagnóstica y la capacidad de identificar la etiología genética en condiciones con gran heterogeneidad genética y alélica (Lupski et al., 2020). Aún con el uso más adecuado de la tecnología genómica y otros biomarcadores, la exploración clínica y la historia familiar siguen siendo los recursos necesarios para iniciar el abordaje clínico-molecular. Permiten identificar el patrón de herencia, el inicio de la enfermedad, otros síntomas asociados y anomalías congénitas estructurales y funcionales diversas (Kuo, 2019).
Debido a que la mayoría de los diseños comerciales de secuenciación de exoma capturan las regiones exónicas y pocos nucleótidos dentro del intrón, existen alteraciones que podrían no ser identificadas por la secuenciación de exoma completo como las siguientes:
Las variantes en número de copias representan el 1 al 2.9 % en series numerosas de pacientes con ataxia hereditaria (Ngo et al., 2020; Ghorbani et al., 2023),
Secuencias repetidas tipo microsatélites, que son la variación genética principalmente causal de las ataxias autosómicas dominantes y algunas autosómicas recesivas como la ataxia de Friedreich y el espectro de trastornos relacionados a RFC1 o CANVAS (ataxia cerebelosa, neuropatía y areflexia vestibular) (Vegezzi et al., 2024),
Minisatélites, como el caso de la epilepsia mioclónica progresiva tipo 1 con patrón de herencia autosómico recesivo. Las variantes genéticas causales de este fenotipo son la expansión de un dodecámero de repetidos (CCCCGCCCCGCG) que se localiza en la región 5´del gen CSTB (Lalioti et al., 1997). Este minisatélite se encuentra fuera de las regiones codificantes del gen y ha sido descrito en asociación con ataxia, con deterioro durante la edad escolar (Ramachandran et al., 2009).
Reorganizaciones estructurales como microdeleciones y microduplicaciones, pueden ocasionar ataxia (Tentler et al., 1999; Nimmakayalu et al., 2013; Dubruc et al., 2014; Cafiero et al., 2015) o acompañar a otras variantes puntuales para dar origen a fenotipos puramente de ataxia, aunque la mayoría de las veces resultan en fenotipos clínicos más complejos (Pelliccia et al., 2020; Komatsu et al., 2022).
Aunque la secuenciación de genoma completo parece la estrategia más amplia actualmente, el uso concomitante de secuenciación de DNA, RNA y el análisis de otras biomoléculas, considerado como multiómica, parece una propuesta necesaria para identificar un mayor número de casos(Ching-López et al., 2021; Audet et al., 2023).
El manejo para ataxias hereditarias es complejo y requiere la colaboración inter y transdiciplinar de múltiples especialistas, considerando como elemento imprescindible la rehabilitación y terapia física para mejorar la movilidad y reducir las complicaciones neurológicas presentes o latentes.
Declaración de conflicto de intereses
Los autores declaran ausencia de conflicto de intereses.
