Los avances médicos están mejorando, cada vez más, la caracterización y el diagnóstico de enfermedades neurológicas. Es el caso de la enfermedad de Alzheimer, en la que un diagnóstico precoz puede suponer una gran diferencia en la evolución del paciente y en su respuesta al tratamiento. En esta ocasión, profundizaremos en esta enfermedad neurodegenerativa y las mutaciones asociadas a su desarrollo.
Características y causas
La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa que provoca una muerte progresiva de las neuronas del sistema nervioso central. Se trata de la forma más común de demencia y se estima que puede afectar a alrededor de 40 millones de personas en todo el mundo, aunque se cree que se encuentra infradiagnosticada. Afortunadamente, los avances en Medicina están ayudando a mejorar el diagnóstico de estos pacientes, de cara a ofrecer enfoques terapéuticos más personalizados.
En cuanto a sus características fisiopatológicas, las primeras estructuras cerebrales afectadas en los enfermos con alzhéimer son aquellas relacionadas con la memoria, como el hipocampo o la corteza entorrinal. Progresivamente, la zona afectada se expande a otras áreas de la corteza cerebral relacionadas con el lenguaje, el razonamiento y el comportamiento social. Las causas de esta afectación en el hipocampo y otras zonas del sistema nervioso central, sin embargo, todavía no se conocen con exactitud. Actualmente se ha asociado la aparición del Alzhéimer con una alta concentración de péptido beta-amiloide y proteína Tau en el interior de las neuronas.
En un cerebro sano, el péptido beta-amiloide tiene funciones totalmente benignas, como la activación de ciertas rutas biológicas o la protección contra el estrés oxidativo. Algo similar ocurre con la proteína Tau. Según la teoría más aceptada actualmente, el problema con estas proteínas aparece cuando el péptido beta-amiloide se desnaturaliza y comienza a apelmazarse en el interior de las neuronas, creando placas beta-amiloides. Esto provoca que la proteína Tau deje de funcionar correctamente y se acumule en el interior celular.
Sintomatología asociada al desarrollo de la enfermedad
En cuanto a la sintomatología de los pacientes con alzhéimer, el primer signo de la enfermedad es la pérdida de memoria en relación a eventos y conversaciones recientes. Conforme avanza la enfermedad y la afectación neuronal es mayor, se producen, progresivamente:
Deterioro del pensamiento y el razonamiento: los pacientes con alzhéimer tienen dificultades a la hora de concentrarse y razonar, por lo que pueden tener problemas al pensar en conceptos abstractos como los números o al tomar decisiones y juicios de forma razonable.
Pérdida de memoria: conforme avanza la enfermedad, los pacientes experimentan pérdidas de memoria más frecuentes y sobre conceptos más consolidados en su memoria.
Cambios en la personalidad y la conducta: muchos pacientes experimentan cambios en su humor y en su comportamiento. Esto puede hacer que las personas con alzhéimer puedan comportarse de forma irascible, aislarse socialmente o perder el interés por actividades.
Problemas en el habla: a menudo, los pacientes pueden tener problemas al seguir una conversación e incluso para encontrar el nombre de un objeto.
Desorientación: las personas con alzhéimer pueden sentirse fácilmente desorientadas espacialmente, incluso en lugares que conocían con detalle. También pueden desorientarse a nivel temporal, lo que provoca que muchos pacientes no sepan bien en qué día, mes o incluso estación se encuentran.
Variantes genéticas que aumentan y disminuyen el riesgo
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno complejo, en cuyo desarrollo intervienen una gran cantidad de factores, tanto genéticos como ambientales. De este primer grupo, se conocen alrededor de unas 80 regiones genómicas cuyas variaciones pueden aumentar o disminuir el riesgo a desarrollar la enfermedad. La más estudiada es la que comprende el gen APOE.
El gen APOE (localizado en el cromosoma 19) está relacionado con la producción de una proteína transportadora de lípidos que ayuda a transportar colesterol y otros tipos de lípidos a través de la sangre y que es esencial para la formación del sistema nervioso central. Se considera que las alteraciones en esta proteína pueden provocar un fallo en el transporte de lípidos a las neuronas y promover el inicio de la neurodegeneración en pacientes con alzhéimer.
Se han descrito diferentes variantes para el gen APOE, algunas de ellas con efectos protectores para la enfermedad de Alzheimer, como APOE2o o la variante APOE3-R136S, que protege de una forma hereditaria de alzhéimer temprano, es decir, antes de los 65 años. Otras, sin embargo, pueden aumentar el riesgo a desarrollar la enfermedad e incluso se han asociado a un desarrollo precoz de la enfermedad, como APOE4.
Alzheimer familiar y herencia
En cuanto a su herencia, la gran mayoría de los casos de enfermedad de Alzheimer no están genéticamente determinados. Es decir, no son estrictamente “hereditarios”. Sin embargo, se sabe que tener familiares con esta enfermedad supone un aumento en el riesgo a desarrollarla.
Existe un pequeño porcentaje de los casos en los que ciertas mutaciones pueden provocar el desarrollo de la enfermedad de forma temprana y que pueden transmitirse de generación en generación. A este tipo de alzhéimer se le conoce como “alzhéimer familiar” y es provocado por ciertas variantes en los genes APP (cromosoma 21), PSEN1 (cromosoma 14) y PSEN2 (cromosoma 1). Estas mutaciones están asociadas a fallos en la degradación de la proteína APP y la acumulación de péptido beta-amiloide en las células nerviosas.
Cómo la genómica mejora la prevención, el diagnóstico y el tratamiento del alzhéimer
Como en muchas otras áreas de la medicina, la Genómica desempeña un papel crucial en la prevención, diagnóstico y tratamiento de enfermedades neurológicas como el alzhéimer.
En primer lugar, identificar las variantes genéticas que aumentan o reducen el riesgo de desarrollar alzhéimer permite la implementación de medidas preventivas personalizadas. Si se detectan variantes genéticas que predisponen a una persona al alzhéimer, se pueden recomendar modificaciones en el estilo de vida para reducir el riesgo, además de intervenciones farmacológicas tempranas que ayuden a ralentizar la progresión de la enfermedad.
En segundo lugar, el conocimiento de la genética individual facilita una mejor caracterización de la enfermedad, permitiendo predecir de manera más precisa cómo avanzará el alzhéimer. Por ejemplo, un estudio de 2024 identificó que ciertas mutaciones en el gen SIRPB1 influyen en cómo el sistema inmunológico combate los depósitos de beta-amiloide en pacientes con alzhéimer.
Además, la terapia génica se postula como una herramienta prometedora para frenar la progresión de los síntomas del alzhéimer, e incluso revertirlos. Un ejemplo de ello es que, en 2021, una terapia génica logró mejorar la patología en modelos de ratón con la enfermedad. Es probable que, conforme avanza nuestra comprensión sobre las bases moleculares de la enfermedad de Alzheimer, se desarrollen nuevos tratamientos más efectivos y personalizados.
Artículos de interés:
La genética de la enfermedad de Alzheimer, National Institute of Aging.
