Una variante genética protege del alzhéimer de aparición tardía

Amparo Tolosa, Genotipia

La mutación Christchurch, que protege de la enfermedad de Alzheimer familiar causada por mutaciones en el gen PSEN1, también protege del efecto negativo de la variante APOE4, principal factor de riesgo de alzheimer de aparición tardía, según indica un reciente estudio de los Institutos Gladstone publicado en Nature Neuroscience. 

La versión APOE4 de la apolipoproteína E es el principal factor de riesgo genético de la enfermedad de Alzheimer. Entre el 55 y el 75% de las personas con la enfermedad son portadoras de esta versión de apolipoproteína E que empeora los efectos patológicos de la enfermedad, como la formación de placas de proteína beta-amiloide o acumulación de proteína tau. Las otras isoformas, APOE2 y APOE3, confieren riesgo bajo e intermedio, respectivamente.

Hace unos años, se identificó una variante genética de APOE3 (APOE3-R136S, denominada Christchurch) que protege de una forma hereditaria de alzheimer temprano causado por mutaciones en otro gen, PSEN1. Concretamente, APOE3-R136S reducía la acumulación de proteína tau y neuroinflamación, sin afectar a las placas de proteína beta-amiloide.

Al observar los efectos de la mutación Christchurch, los investigadores se plantearon si el cambio de aminoácido que supone  podría también proteger del alzheimer en las personas portadoras de APOE4. Los resultados, obtenidos en un modelo animal y en células humanas, indican que así es: R136S reduce características patológicas asociadas a APOE4, así como la neuroinflamación y neurodegeneración.

“Es realmente emocionante que la mutación Christchurch pueda dar lugar a una protección tan amplia”, ha destacado Yadong Huang, investigador del Instituto Gladstone y autor principal del estudio. “Abre la puerta a novedosas intervenciones terapéuticas que podrían imitar los efectos beneficiosos de esta mutación”.

Protección en modelos animales

Para investigar el impacto de la mutación Christchurch los investigadores recurrieron a modelos de ratón y células humanas.

En el primer caso, los investigadores compararon ratones con la versión humana de APOE4 con ratones, también APOE4, en los que adicionalmente se había introducido la mutación Christchurch o R136S. Los primeros mostraban las características esperadas de la enfermedad de Alzheimer, mientras que en los que también tenían la mutación R136S la aparición de estás características se había prevenido o reducido notablemente.

“Nuestros datos muestran que la mutación R136S en homocigosis protege por completo frente a la patología tau, neurodegeneración y neuroinflamación asociadas a APOE4, en un modelo de tautopatía en ratón”, señalan los investigadores en el estudio.

Además, a partir del análisis de expresión de células individuales en regiones concretas del cerebro de los ratones utilizados, los investigadores encontraron que la presencia de la mutación R136S promueve la expresión de genes relacionados con la función y salud neuronal. Y también aumenta la presencia de astrocitos y células de la microglía que protegen de la enfermedad (y disminuyen los asociados a enfermedad).

Un mecanismo para la protección mediada por R136S

Para determinar qué procesos moleculares se veían afectados por la mutación R136S, los investigadores generaron dos líneas de células derivadas de un paciente portador de la variante APOE4 en homocigosis. A nivel genético, estas líneas celulares isogénicas únicamente diferían en que una de ellas tenía una copia de la mutación R136S y la otra tenía dos copias.

Al comparar ambos tipos de células, los investigadores identificaron uno de los mecanismos por los que R136S puede tener efecto protector frente al alzheimer. El cambio de aminoácido de arginina a serina que supone R136S disminuye la afinidad de APOE por los proteoglicanos de heparán sulfato (HSPG), lo que reduce la incorporación de proteína Tau, y por lo tanto, su acumulación en las neuronas. No obstante, una sola copia de R136S no es suficiente para compensar la acción de APOE4.

Nueva vía terapéutica para pacientes de alzhéimer portadores de APOE4

Los resultados del trabajo indican que la variante R136S protege de los efectos de APOE4 y revelan algunos mecanismos de acción con potencial terapéutico.

“Los resultados sugieren que bloquear la interacción de APOE4 con los HSPG podría ayudar a tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer en personas con el gen APOE4”, ha señalado Huang. “Esto podría lograrse con fármacos de moléculas pequeñas, anticuerpos monoclonales o terapia génica. Sin embargo, se necesita más trabajo antes de que tales tratamientos puedan ser desarrollados y probados.”

Artículo científico: Nelson, M.R., Liu, P., Agrawal, A. et al. The APOE-R136S mutation protects against APOE4-driven Tau pathology, neurodegeneration and neuroinflammation. Nat Neurosci. 2023. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01480-8

Fuentes: 

How Good Can Overpower Evil in the Genetic Determination of Alzheimer’s Disease. https://gladstone.org/news/how-good-can-overpower-evil-genetic-determination-alzheimers-disease

El caso de una mujer resistente al alzhéimer de inicio temprano abre nuevas vías de investigación de tratamientos. https://genotipia.com/genetica_medica_news/paciente-resistente-al-alzheimer/

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