Tras analizar más de 10000 pacientes y muestras de 2000 cerebros investigadores del Instituto de Investigación Sant Pau plantean que las personas con dos copias de la variante APOE4 definen una nueva forma genética de enfermedad de Alzheimer.

El alzhéimer es una enfermedad compleja en la que habitualmente intervienen diferentes factores, tanto genéticos como ambientales. Se reconocen algunas formas genéticas, causadas por mutaciones en tres genes (APP, PSEN1 y PSEN2), que derivan en aparición temprana de los síntomas. No obstante, estas formas son minoritarias y solo representan un pequeño porcentaje de los casos. 

Hasta el momento tener dos copias de la variante APOE4 del gen APOE era considerado uno de los principales factores de riesgo para desarrollar enfermedad de Alzheimer. Así, se consideraba que las personas portadoras tenían un riesgo mucho mayor que la población general.  Un reciente estudio, dirigido por investigadores del Instituo de Investigación Sant Pau, apunta a que la presencia de APOE4 en homocigosis (las dos copias del gen) podría definir un nuevo tipo de forma genética de enfermedad de Alzheimer. 

“Estos datos representan una reconceptualización de la enfermedad o de lo que significa ser homocigoto para el gen APOE4. Este gen se conoce desde hace más de 30 años y se sabía que estaba asociado con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Pero ahora sabemos que prácticamente todos los individuos con este gen duplicado desarrollan la biología del Alzheimer. Esto es importante porque representan entre el 2 y el 3% de la población”, ha destacado Juan Fortea, director de la Unidad de Memoria del Servicio de Neurología del Hospital Sant Pau y director del estudio. Los resultados se han publicado en Nature Medicine.

Amplio estudio dirigido a caracterizar el alzheimer en personas con dos copias de APOE4

El gen APOE codifica para la apolipoproteína E, que tiene un papel esencial en el metabolismo de los lípidos. Existen varias variantes del gen: APOE2, APOE3 y APOE4. APOE3 es la forma más común, APOE4 confiere un mayor riesgo de Alzheimer y APOE2 se ha asociado con un riesgo reducido de la enfermedad. Como cada persona hereda dos copias del gen (una de cada progenitor)  la combinación de alelos puede influir significativamente en el riesgo de desarrollar Alzheimer.

La cuestión que se plantearon los investigadores es si tener dos copias de la variante APOE4 implica una forma de demencia determinada genéticamente. Para ello, debían cumplirse varios criterios: que la presencia de la variante en homocigosis derivara prácticamente siempre en enfermedad, que la edad de aparición de los síntomas pudiera predecirse y que se observara una secuencia predecible de cambios clínicos y patológicos.

Para obtener una respuesta fundamentada, el equipo de investigación analizó datos clínicos, patológicos y biomarcadores en más de 10.000 personas, de cinco grandes cohortes multicéntricas de Europa y Estados Unidos. Entre los participantes se incluían 519 personas con APOE4 en homocigosis (es decir, con dos copias del alelo APOE4). Además, los investigadores analizaron 3297 cerebros de donantes, 273 portadores de dos copias de APOE4, procedentes del Centro Nacional de Coordinación del alzhéimer de EE.UU.

¿Es el alzhéimer en personas con dos copias de APOE4 una forma genética?

Casi todos los homocigotos para APOE4 mostraron patología de alzhéimer y niveles elevados de biomarcadores asociados a la enfermedad a la edad de 55 años (comparados con portadores de la variante APOE3). Además, para cuando alcanzaron los 65 años, al menos el 95% de los portadores de APOE4 en homocigosis exhibía niveles anormales de proteína amiloide en el líquido cefalorraquídeo, una característica patológica temprana de la enfermedad de Alzheimer, y el 75% mostró resultados positivos para proteína amiloide en neuroimagen. Durante la fase de demencia, sin embargo, no se detectaron diferencias en la acumulación de proteína amiloide o tau en comparación con la de otras formas de la enfermedad.

Por último, los investigadores también observaron que los síntomas clínicos de la enfermedad en las personas homocigotas para APOE4 aparecían aproximadamente a los 65 años, unos 7-10 años antes que en personas portadoras de otras variantes del gen APOE. Y lo que es más interesante, se pudo predecir la aparición de síntomas y la secuencia de cambios patológicos de forma similar a lo que ocurre en formas genéticas autosómicas dominantes de la enfermedad.

A partir de estos resultados, los investigadores sugieren que se considere APOE como un gen causal, en lugar de un factor de riesgo, lo que supone un cambio importante en cómo se considera la enfermedad a nivel genético. 

¿Cómo afecta considerar la presencia de dos copias de APOE4 como una nueva forma genética de enfermedad de Alzheimer?

La consideración de la homocigosis de APOE4 como una forma genética de enfermedad de alzheimer tiene relevancia a diferentes niveles.  

Por una parte, teniendo en cuenta que la proporción de personas homocigotas para APOE4 es de alrededor del 2%, los autores destacan que se consideraría la enfermedad mendeliana de mayor frecuencia, lo que podría derivar en importantes cambios en el diagnóstico y manejo, además de aumentar la visualización en la población. 

Además, definir un nuevo subtipo genético de alzhéimer podría favorecer ensayos clínicos más precisos donde se considere el estado de APOE4 como una característica. Igualmente, podría impulsar el desarrollo de estrategias de prevención más específicas, así como fármacos dirigidos a la patología mediada por APOE4.

“Una de las implicaciones de este trabajo es que las pruebas de homocigosis del gen APOE4 deberían evaluarse para su uso clínico cuando las personas de mediana edad avanzada acuden a sus médicos con síntomas de demencia”, ha señalado  Paul Matthews, director del Instituto Rosalind Franklin e investigador principal en el Instituto de Investigación de Demencia de Reino Unido en el Imperial College a Science Media Center. “Dado que los homocigotos APOE4 son comunes en la población, tienen edades de inicio y tasas de progresión de la enfermedad predecibles y, como se demuestra en el artículo, muestran cambios en los biomarcadores fáciles de medir a medida que evoluciona su enfermedad, también constituyen una población atractiva para los ensayos clínicos de nuevos tratamientos para el Alzheimer”.

Limitaciones y objeciones al estudio

Los autores del trabajo señalan algunas limitaciones del trabajo, como por ejemplo, el hecho de que las muestras utilizadas pueden no representar la población completa, por sesgos en el estudio o debido a que la mayoría de los datos proceden de personas de ascendencia europea.  A este respecto, señalan la necesidad de realizar más estudios longitudinales, a lo largo del tiempo y con poblaciones más diversas, que ofrezcan una mejor comprensión de la enfermedad y su progresión. 

Por otra parte, los resultados no han resultado sorprendentes ni completamente convincentes para todos. “Se trata de un estudio sólido que confirma un vínculo importante entre APOE4 y el alzhéimer; sin embargo, no es en absoluto una sorpresa El mayor riesgo de padecer alzhéimer por heredar el gen APOE4 se conoce desde hace más de 30 años”, ha señalado Tara Spires- Jones, presidenta de la Asociación Británica de Neurociencia e investigadora principal en el Instituto de Investigación de la Demencia de Reino Unido en la Universidad de Edimburgo a Science Media Center. “Este estudio añade datos convincentes que sugieren que las personas con 2 copias de este gen tienen casi garantizado el desarrollo de alzhéimer si viven lo suficiente y que desarrollarán Alzheimer antes que las personas sin este gen”.

“No veo nada en este artículo que justifique la afirmación de que ser portador de dos copias de APOE4 representa alguna “forma genética distinta” de la enfermedad de Alzheimer”, ha comentado David Curtis, profesor honorario en el Instituto de Genética de la University College of London a Science Medica Center. “Se sabe desde hace décadas que APOE4 es un fuerte factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer, que las personas portadoras de dos copias tienen un alto riesgo y que las personas portadoras de dos copias tienen un riesgo sustancialmente mayor que las portadoras de una”.

Artículo científico: Fortea, J., Pegueroles, J., Alcolea, D. et al. APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02931-w 

Fuentes: 

Xu, Q., Liang, Z. & Huang, Y. APOE4 homozygosity is a new genetic form of Alzheimer’s disease. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02923-w 

Expert reaction to study of the APOE-4 genetic variant and Alzheimer’s disease. https://www.sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-study-of-the-apoe-4-genetic-variant-and-alzheimers-disease/ 

Investigadores de Sant Pau identifican una nueva forma genética de la enfermedad de Alzheimer. https://www.recercasantpau.cat/es/actualidad/investigadors-de-sant-pau-identifiquen-una-nova-forma-genetica-de-la-malaltia-de-lalzheimer/

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