Sofía M. Álvarez Ríos

Hace unos años, el estudio y análisis del ADN de los seres humanos era prácticamente ciencia ficción. Lo veíamos en libros y películas, muchas veces con premisas disparatadas, que ponían en apuros a sus protagonistas e incluso a toda la población mundial.

Sin embargo, actualmente el análisis de nuestro material genético es una realidad. Se lleva a cabo frecuentemente en numerosos países, a través de técnicas relativamente asequibles y tiene gran utilidad en clínica y en investigación. Hoy vamos a ver en qué consiste el análisis del exoma y genoma y cuáles son sus principales aplicaciones.

Definiciones y un poco de historia

El genoma humano es el total del material genético que posee cualquier individuo y consta de más de 20.000 genes codificantes de proteínas. A nivel funcional, en cada gen existen dos regiones diferenciadas:

• Regiones codificantes, que al expresarse, transcribirse y traducirse dan lugar a proteínas. Estas regiones se denominan exones y ocupan menos del 2% de todo el genoma. Al total de exones de nuestro genoma se le denomina exoma.
• Regiones no codificantes (intrones). Se denominan así porque están en medio de los exones.

Solo encontramos genes en el 2% del genoma. El 98% restante se denomina ADN intergénico o no codificante, y está constituido por regiones repetitivas con un notable grado de conservación evolutiva, lo que hace sospechar que probablemente tengan funciones esenciales pero todavía desconocidas.

El primer genoma humano se secuenció en 2003, tras casi quince años de trabajo simultáneo por parte del Sistema Nacional de Salud de Estados Unidos y de una compañía privada llamada Celera Genomics. El primer exoma se secuenció un poco después, en 2008.

Aplicaciones clínicas del Exoma

El exoma representa el 2% de todo el genoma, abarca más de 20.000 genes, más de 180.000 exones y en él se encuentra el 85% de las mutaciones conocidas asociadas a enfermedad.

A través de la secuenciación del exoma se pueden identificar variantes o polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs, de sus siglas inglesas single-nucleotide polimorfism) y pequeñas inserciones y deleciones.

Normalmente, los exomas clínicos se realizan para buscar el diagnóstico y la orientación en el manejo clínico del paciente sintomático. En función de las características del paciente y de la cantidad de genes analizados, existen diferentes tipos de exomas:

• Exoma clínico dirigido. Consiste en analizar los exones de ciertos genes seleccionados, para intentar aportar información en pacientes con un historial médico complejo o para explicar unos determinados síntomas que encajan con una enfermedad genética concreta. Este tipo de análisis tiene sentido cuando a pesar de tener un cuadro de síntomas del paciente, no se ha podido diagnosticar su enfermedad, pero se sospecha que puede haber varios genes involucrados.
• Exoma clínico completo. En este caso, la prueba consiste en el análisis de todos los exones de todos los genes conocidos asociados a enfermedades (se calcula que actualmente hay unos 5000 genes asociados a enfermedad, aunque hay disparidad de cifras en función de la base de datos que se consulte). Este tipo de análisis se realiza con fines asistenciales, es decir, buscando orientar sobre opciones de pronóstico, manejo y tratamiento de un paciente cuando disponemos de poco o nada de información sobre este.
• Exoma completo. Consiste en la secuenciación de todos los exones de los más de 20.000 genes conocidos. Es más frecuente su uso en investigación, pero en ocasiones también se realiza en clínica.

Aplicaciones clínicas del Genoma

Previamente hemos mencionado que el 85% de las mutaciones conocidas asociadas a enfermedad se encuentran en el exoma. Entonces, ¿qué sentido tiene hacer un análisis del genoma?

El análisis del genoma es más profundo y completo, por lo que son varias las ventajas que implica respecto al exoma. En primer lugar, el análisis del genoma permite la detección de variantes genéticas en regiones no codificantes del genoma. Además, ofrece una mejor cobertura y proporciona una mejor resolución. Por último, posibilita la detección de variantes estructurales que afectan a regiones amplias del genoma, como las variaciones en el número de copias o CNVs.

El análisis del genoma completo es una poderosa herramienta para la medicina preventiva, ya que permite obtener información accionable a partir de la cual poder establecer planes específicos y personalizados de prevención de pacientes sanos. Además, en un futuro cercano en el que comiencen a aplicarse los paradigmas de la medicina personalizada, los datos de la secuencia del genoma completo pueden ser un instrumento importante para guiar no solo la prevención, sino también la detección y tratamiento de enfermedades en los pacientes.

Limitaciones de cada prueba

Ya hemos visto que a través del análisis del exoma no se pueden detectar variantes estructurales grandes ni variantes en regiones no codificantes, lo que supone una limitación respecto al genoma.

Sin embargo, el análisis del genoma también implica ciertas problemáticas. Probablemente una de las más importantes es la dificultad que supone el análisis de la enorme cantidad de información que proporciona. Otra limitación es la detección de variantes que actualmente están catalogadas como variantes de significado incierto, cuya relevancia clínica se desconoce. Esto hace que sea necesario llevar a cabo re-análisis periódicos, para comprobar si una o varias de esas variantes de significado incierto se han reclasificado y actuar en consecuencia.

Hablemos de dinero, ¿Cuánto cuesta cada prueba?

Las pruebas de exoma y genoma pueden tener precios dispares según la compañía consultada, la tecnología con la que se realice la secuenciación, el tipo de informe y asesoramiento recibido, etc. En definitiva, son muchos los factores que influyen en el coste de ambas pruebas. Simplemente a modo de referencia, actualmente la secuenciación del exoma completo ronda los 500 – 800 euros y la secuenciación del genoma completo se suele a ofrecer a un precio cercano a los 2000 euros.

Ahora que ya sabéis en qué consiste cada prueba, qué información proporciona y cuáles son su precio y sus limitaciones, podéis empezar a pensar qué análisis es mejor en cada caso y cada paciente. ¿Cuál preferiríais haceros vosotros, genolovers?

Enlaces de interés

Petersen, B.S., Fredrich, B., Hoeppner M.P., Ellinghaus D., and Frank A. (2017). Opportunities and challenges of whole-genome and -exome sequencing. BMC Genet. 2017; 18: 14. doi: 10.1186/s12863-017-0479-5

Tecnologías de diagnóstico genético. https://www.genosalut.com/tecnologias-diagnostico-genetico/analisis-del-exoma/

Qué es el análisis genético del exoma. https://www.institutobernabeu.com/es/foro/que-es-el-analisis-genetico-de-exoma-tipos-de-analisis-geneticos-de-exomas/

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