Fran Garrigues

Buenas chic@s!!

Antes que nada, avisaros de que este post quizás sea un poco más denso que los anteriores relacionados con este tema. Pero no os desaniméis, que aquí estoy yo para que no decaigáis.

El Padre de la Genética, Gregor Mendel, nos definió las Leyes de Mendel. Esto sirvió a los posteriores investigadores para describir los patrones de herencia que rigen la transmisión, generación tras generación, de diferentes caracteres, entre ellos los causantes de las enfermedades hereditarias monogénicas.

Pero antes de desvelar cuáles son, hay que tener en cuenta que estos patrones pueden clasificarse en función de dos criterios completamente distintos. Por un lado, si el gen se localiza en autosomas (cromosomas no sexuales), hablaremos de HERENCIA AUTOSÓMICA, mientras que, si el gen se encuentra en los cromosomas sexuales, la herencia será HERENCIA LIGADA AL SEXO. Por otro lado, en función de las copias necesarias para que se desarrolle la enfermedad, hablaremos de HERENCIA DOMINANTE o RECESIVA. La primera de ellas se dará, cuando la presencia de la mutación en una de las dos copias del gen es suficiente para que el individuo que la presente esté enfermo. En cambio, en el segundo caso, es necesario que la mutación esté en las dos copias para que la enfermedad tenga lugar.

Partiendo de esta premisa, ya nos podemos plantear:

¿Qué tipos de herencia podemos encontrar en las enfermedades hereditarias monogénicas?

Herencia Autosómica Dominante

La Herencia Autosómica Dominante se caracteriza porque el gen con la mutación se encuentra en uno de los 22 cromosomas no sexuales y además, con una simple copia del gen mutado es suficiente para que se exprese la enfermedad. Normalmente, se manifiesta en todas las generaciones de una misma familia. La copia alterada del gen procede de uno de los progenitores.

Un ejemplo de este tipo de enfermedad es la Acondroplasia, una alteración ósea que provoca un crecimiento disarmónico del cuerpo. En el lenguaje más coloquial, es lo que conocemos como enanismo.

¿Os suena Peter Dinklage? ¡No!, y ¿Tyrion Lannister? Como muchos sabréis, es uno de los protagonistas de la famosa serie de televisión Juego de Tronos, de la cuál he de reconocer que soy fan. Os hago referencia a este personaje porque el actor que lo interpreta sufre este tipo de enfermedad genética hereditaria.

Otro ejemplo que cabe destacar es la Enfermedad de Huntington  alteración neurológica hereditaria degenerativa y progresiva, como así la define la Asociación Corea de Hungtinton Española. Podéis visitar su página web en el siguiente enlace.

Herencia Autosómica Recesiva

En este tipo de herencia, el gen con la mutación también se encuentra en uno de los 22 cromosomas no sexuales, sin embargo,  son necesarias dos copias del gen para que se exprese la enfermedad. Por esta razón, las copias del gen alterado deben de estar presentes tanto en el padre como en la madre.

Además, las enfermedades con este tipo de herencia no suelen manifestarse en todas las generaciones y pueden saltarse una generación y aparecer por ejemplo en abuelos y nietos.

La Fibrosis Quística es la dolencia más característica de este tipo de herencia. Se trata de una enfermedad hereditaria causada por mutaciones en el gen CFTR. Éstas provocan una alteración en la absorción y secreción de fluidos en algunos tejidos como el respiratorio o digestivo. Os dejo el enlace a la Federación Española de Fibrosis Quística, donde podréis consultar más información.

Otro ejemplo de importancia es el caso de la Fenilcetonuria. Se define como una alteración del metabolismo del aminoácido esencial fenilalanina hacia tirosina, como puede verse en la siguiente figura.

 Herencia Ligada al X Dominante

La Herencia ligada al X Dominante tiene lugar cuando por una parte el gen alterado domina sobre el normal, por lo que una sola copia del mismo es suficiente para que se desarrolle la enfermedad, y además, se encuentra en el cromosoma sexual X. Afecta tanto a hombres como a mujeres, siendo estas últimas, quiénes tienen una mayor probabilidad de sufrir la enfermedad dado que en caso de un padre afectado (con un único cromosoma X portador de la enfermedad) todas las hijas recibirán el cromosoma afectado, mientras que los hijos serán sanos al recibir el cromosoma Y. Cuando es la madre la afectada, tanto hijos como hijas pueden recibir el cromosoma X portador de la mutación.

Un claro ejemplo que sigue este patrón de herencia es el Raquitismo Hipofosfatémico, el cual ocasiona una pérdida renal de fosfatos originando un retardo del crecimiento, raquitismo y osteomalacia.

Herencia Ligada al X Recesiva

En este caso el gen mutado sigue encontrándose en el cromosoma X pero es recesivo sobre el sano, lo que conlleva que se necesiten dos copias del gen para que se dé la enfermedad. Normalmente, existe se produce con una mayor frecuencia en hombres dado que tienen un solo cromosoma X, y si heredan el gen mutado sufrirán la enfermedad. Sin embargo, las mujeres al tener dos cromosomas X, si solo heredan una copia del gen mutado serán portadoras, pero no tendrán la enfermedad, ya que, para ello, deberían heredar las dos copias del gen, como ya os adelantaba antes.

Un ejemplo que sigue las reglas de este patrón de herencia es la Distrofia Muscular de Duchenne.  Ésta se define como un desorden progresivo del músculo que causa la pérdida de su función.

Otro ejemplo muy claro es la Hemofilia. La Federación Española de Hemofilia señala que esta enfermedad es debida principalmente a una deficiencia de uno de los principales factores de coagulación, factor VIII (FVIII) y IX (FIX).

¡COTILLEO! Esta enfermedad es famosa en toda Europa por afectar durante varias generaciones a la monarquía de dicho continente. Por esto, es mal llamada “La enfermedad real”.

Herencia Parcialmente Ligada o Pseudoautosómica

Este tipo de herencia hace referencia a mutaciones que se encuentran en genes ubicados en las regiones homólogas de los cromosomas sexuales (X e Y). En este caso, tanto las mujeres como los hombres tendrán dos copias del gen.

La Discondrosteosis es debida a este tipo de herencia. Se trata de una displasia que cursa con estatura desproporcionadamente baja y deformidad del antebrazo.

Herencia Mitocondrial

 La Herencia Mitocondrial, como su propio nombre indica, se debe a alteraciones en el material genético mitocondrial. Como durante el desarrollo del cigoto, las mitocondrias proceden del óvulo, esta enfermedad solo se transmite de madres a hijos.

A continuación, os propongo analizar el árbol genealógico de una familia, donde hay un caso de herencia mitocondrial. ¿Hay algo que no sea lo esperado? ¿No veis nada extraño?

Fijaros en los individuos IV-7 o IV-9, los cuales son personas sanas descendientes de una mujer enferma ¿Y por qué, si se supone que van a presentar la mutación si o si? Pues, la explicación es la siguiente: cuando el óvulo se divide, la distribución de las mitocondrias a las células hijas es aleatoria, hecho conocido como SEGREGACIÓN REPLICATIVA. Esto permite que no todos los descendientes procedentes de una mujer enferma vayan a ser enfermemos, pudiendo coexistir descendientes sanos y enfermos en función de la proporción de mitocondrias mutadas.

Hablaremos de HOMOPLASMIA cuando todas las mitocondrias están mutadas y se expresa la enfermedad, o, por lo contrario,  ninguna presenta la mutación y el descendiente es sano. También, encontramos el caso de la HETEROPLASMIA cuando en la misma célula coexisten tanto mitocondrias mutadas como sanas y en función del porcentaje se desarrollará o no la dolencia.

Un ejemplo de este tipo de herencia es el Síndrome de Leigh, una enfermedad neurológica progresiva. Este síndrome ha adquirido importancia con el nacimiento del primer bebé, al que se le ha evitado la enfermedad, empleando la técnica de transferencia del huso mitótico. Podéis acceder a la noticia, pinchando aquí.

Además de los principales tipos de herencia por los que se rigen las enfermedades monogénicas, hay muchos pacientes con estos patrones que no siguen dichas reglas básicas. ¿Por qué? Como he dicho en algún otro momento del blog, hay otros factores, no solo los genéticos, que hacen que cada individuo manifieste la enfermedad de infinitas formas distintas. Entre los más relevantes, podríamos destacar:

• PENETRANCIA: Porcentaje de individuos con un genotipo específico que expresan el fenotipo esperado.
  • Penetrancia completa: El 100% de los individuos presentan el fenotipo esperado según su genotipo.
  • Penetrancia incompleta: Menos del 100% de los individuos presentan el fenotipo esperado según su genotipo.
• EXPRESIVIDAD VARIABLE: Variabilidad clínica que se encuentra en pacientes para una misma enfermedad.
• MUTACIONES DE NOVO: Mutaciones que aparecen por primera vez dentro de una familia.
• LETALIDAD: Capacidad de la mutación de generar la muerte del individuo antes de alcanzar la edad adulta.
• MOSAICISMO GERMINAL: Aparición de mutaciones durante la formación de los gametos o en el cigoto.
• IMPRONTA GENÉTICA: Expresión diferente de genes en función del sexo del progenitor del que han sido heredados.
• HETEROGENEIDAD DE LOCUS: Diferentes trastornos monogénicos con fenotipos similares.

Y con esto llegaríamos al final, ¡superado! lo habéis conseguido, ¡llegasteis al final! Ahora ya tenéis vuestro merecido descanso.

Nos vemos pronto medigenéticos!!