Rubén Megía González

¡Hola GenoLovers! En esta ocasión, os quiero contar la historia de una de las aplicaciones más importantes de la Genética en el ámbito de la Salud, la terapia génica. Aunque ahora mismo este tipo de técnica terapéutica basada en la introducción de material genético en el paciente está en boca de todos y se presenta como una herramienta con gran potencial para el tratamiento de diferentes enfermedades, la terapia génica tiene un origen en el que no todo fue de color de rosa. Y justo de eso quiero hablaros en este post. ¿Te interesa? ¡Pues allá vamos!

¿Qué es la terapia génica?

Antes de comenzar a contaros la historia de esta técnica terapéutica, voy a explicaros, a grandes rasgos, qué es una terapia génica, para que podáis entender el contexto. Si os sabe a poco, no os preocupéis, porque tenemos un post completo dedicado a explicar este tipo de terapias.

Tal y como explican en la página de la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos), una terapia génica “es una técnica que modifica los genes de una persona para tratar o curar una enfermedad”. En la misma página se indica: “La terapia génica en humanos busca modificar o manipular la expresión de un gen o alterar las propiedades biológicas de células vivas para el uso terapéutico”. Aunque existen diferentes definiciones para “terapia génica”, unas más amplias que otras, a grandes rasgos una terapia génica sería cualquier tratamiento que introduzca material genético en las células del paciente.

El inicio de la terapia génica en humanos

Los orígenes de la terapia génica en humanos se remontan a inicios de los años 60. En 1961, la Dra. Lorraine Kraus, de la Universidad de Tennessee, logró alterar genéticamente el gen de la hemoglobina en células de médula ósea obtenidas de un paciente con anemia de células falciformes. Este sería el inicio de una serie de investigaciones que servirían para comenzar a desarrollar las tecnologías necesarias para optimizar las terapias génicas. 

Poco más tarde, en 1966, se publicaron las primeras evidencias de que podrían utilizarse vectores víricos para transferir genes funcionales. Dos años más tarde Theodore Friedmann, Jay Seegmiller y John Subak-Sharpe, investigadores en los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos, consiguieron corregir genéticamente el síndrome de Lesch-Nyhan en células obtenidas de pacientes con esta enfermedad.

El primer ensayo clínico en terapia génica tuvo lugar en 1970, cuando el médico americano Stanfield Rogers y el pediatra alemán H. G. Terheggen administraron este tipo de terapia a dos hermanas con deficiencia de arginasa. El problema fue que, tras la administración, no hubo una respuesta exitosa en las pacientes, por lo que la terapia se consideró un fracaso.

El siguiente ensayo en humanos tuvo lugar 10 años más tarde, en 1980. Por ese entonces, el genetista americano Martin J. Cline ya había logrado crear ratones transgénicos en su laboratorio y consideró que sería buena idea intentar tratar a pacientes con trastornos genéticos utilizando una terapia basada en ADN. Con esta idea en mente, Cline introdujo ADN recombinante en dos pacientes con talasemia, sin la autorización de ninguna institución. El intento no fue exitoso y Cline tuvo que renunciar a la jefatura de su Departamento en la Universidad de California en Los Ángeles y perdió varias becas de investigación.

Nuevos vectores, nuevas terapias génicas

Durante los años 80, los investigadores que estudiaban la posibilidad de utilizar terapias génicas en humanos se centraron, sobre todo, en encontrar un modo viable de administrar este tipo de terapias. En concreto, durante esta época se generaron los primeros vectores retrovirales para su uso en terapia génica y se estudió la eficacia de la utilización de liposomas sintéticos cargados con ARNm como vectores en este tipo de tratamientos.

El siguiente ensayo clínico de terapia génica en humanos no tuvo lugar hasta años más tarde, en 1990. En este caso, los genetistas estadounidenses William French Anderson y Michael Blaese trataron, esta vez con autorización, a una niña de 4 años con deficiencia en adenosina desaminasa, enfermedad causada por mutaciones en el gen ADA. Para el tratamiento, los investigadores extrajeron linfocitos de la paciente e introdujeron una copia funcional del gen ADA en ellos. Más tarde, devolvieron los linfocitos a la paciente. Los resultados del tratamiento de Anderson y Blaese fueron positivos, aunque difíciles de medir, ya que la paciente fue tratada al mismo tiempo con un fármaco que incluye la proteína ADA normal.

Los resultados positivos del ensayo clínico de Anderson y Blaese impulsaron el desarrollo de nuevas terapias génicas y el lanzamiento de nuevos ensayos de terapias génicas para otras enfermedades. Poco tiempo después, en 1992, ya se habían aprobado ensayos clínicos para 6 terapias génicas más, además de la transferencia del gen ADA. Sin embargo, esta euforia científica se desvaneció por completo en el año 1999, debido a un terrible suceso que cambiaría la forma de ver las terapias génicas.

La “edad oscura” de la terapia génica

En 1999, el adolescente estadounidense Jesse Gelsinger, enfermo de déficit de ornitina transcarbamilasa, fue contactado para un ensayo clínico de una terapia génica que, en teoría, iba a servir para curar su enfermedad a futuros pacientes con la misma enfermedad. El joven accedió, junto a otros pacientes con déficit de ornitina transcarbamilasa, a participar en el estudio liderado por el Dr. James M Wilson. Cuatro días después del tratamiento con la terapia génica del Dr. Wilson, Jesse Gelsinger falleció debido a un fallo multiorgánico causado por una violenta respuesta inmunitaria al vector derivado de adenovirus utilizado en el tratamiento. 

La noticia del fallecimiento de Jesse Gelsinger, que ya era devastadora de por sí, se agravó al conocer las circunstancias del estudio. Y es que posteriores investigaciones del suceso demostraron que el equipo de profesionales encargado del estudio no había seguido las medidas de seguridad impuestas por la FDA; Los autores no informaron de inmediato acerca de los efectos secundarios observados en otros pacientes a esta institución ni tuvieron en cuenta los resultados de las pruebas previas al estudio de Jesse Gelsinger, que indicaban que no debería haber formado parte del estudio. Por si fuera poco, los autores no informaron a Jesse de los efectos secundarios ocurridos en otros pacientes ni de algunos de los resultados de los ensayos en animales; Al parecer, en ensayos previos en modelos animales, dos primates habían perdido la vida tras administrarles la terapia génica, pero los autores no informaron a Jesse en el momento que él dio su consentimiento. Todo esto sentó las bases a una desconfianza en parte fundada hacia las terapias génicas en desarrollo y ayudó a reforzar la regulación de los ensayos clínicos para este tipo de tratamientos

Pero Gelsinger no sería el único afectado por este tipo de terapias génicas con adenovirus. En 2002, 3 años después del incidente, se reportaron algunos casos de niños que habían desarrollado leucemia tras participar en un ensayo clínico de una terapia génica. Tras analizar los casos, se observó que el cáncer había sido causado por la inserción de material genético en zonas del genoma relacionadas con el desarrollo de leucemia. Esto reforzó el rechazo a las terapias génicas y frenó parcialmente el rápido desarrollo que este tipo de tratamientos habían conseguido en los 90.

El “Renacimiento” de la terapia génica

La primera generación de terapias génicas había demostrado tener unos riesgos que no eran asumibles para su uso en humanos. Por ese motivo, los investigadores de principios de siglo centraron sus esfuerzos en desarrollar vectores y formas de administrar las terapias génicas más seguros. 

Los esfuerzos dieron su fruto. Y es que en el año 2003, China aprobó la primera terapia génica comercial para tratar el cáncer de cabeza y cuello. En Europa no se aprobó la primera terapia génica hasta 2012, cuando la farmacéutica alemana UniQure comenzó a comercializar su propia terapia génica, Glybera, para tratar la deficiencia de lipoproteína lipasa hereditaria. Sin embargo, la comercialización de Glybera no duró más que unos años, pues era demasiado cara y pocos pacientes podían beneficiarse de ella.

La siguiente terapia génica fue aprobada en Europa en 2016. Desarrollado por la farmacéutica británica GlaxoSmithKline, este tratamiento estaba indicado para pacientes con déficit en adenosina desaminasa. Un año después, en 2017, Estados Unidos aprobó su primera terapia génica basada en células CAR-T para tratar la leucemia linfoblástica. Desde entonces, se ha mejorado la eficacia y la seguridad de las terapias génicas, lo que ha promovido la aprobación de nuevos ensayos clínicos de tratamientos para la adrenoleucodistrofia, la hemofilia A, la beta talasemia o incluso el VIH. 

La terapia génica en 2022

Actualmente, existen varias terapias génicas aprobadas en todo el mundo, muchas de ellas enfocadas a tratar diferentes tipos de cáncer y algunas enfermedades metabólicas. Los ensayos clínicos de terapias génicas aprobados han aumentado y se ha reforzado su seguridad, a la vez que se ha mejorado la efectividad y la seguridad de este tipo de tratamientos. Si os interesa saber más acerca de las terapias génicas aprobadas recientemente, estad atentos a nuestro blog, porque tenemos pendiente un post acerca de ellas.

Y bien, ¡hasta aquí el blog de hoy! Espero que hayáis aprendido un montón acerca de los orígenes de la terapia génica y cómo, poco a poco, han llegado a convertirse en lo que son ahora mismo: una herramienta terapéutica con muchísimo potencial. Si queréis conocer más sobre cómo funcionan este tipo de terapias y qué posibilidades tienen, os interesa nuestro programa formativo “Introducción a la Terapia Génica y Edición del Genoma”.

Bibliografía:

The Death of Jesse Gelsinger, 20 Years Later. Science History Institute: https://www.sciencehistory.org/distillations/the-death-of-jesse-gelsinger-20-years-later

Gene Therapy, Summary. What is Biotechnology: https://www.whatisbiotechnology.org/index.php/science/summary/gene-therapy/

After decades of evolution, gene therapy arrives. Boston Children’s Hospital: https://answers.childrenshospital.org/gene-therapy-history/#:~:text=In%201990%2C%204%2Dyear%2D,her%20unable%20to%20fight%20infections.