Fecha de publicación: octubre 15, 2018| Publicado en el Número 3

Cómo mejorar la distribución de los medicamentos antisentido para acelerar su tránsito a la clínica

Patricia Soblechero-Martín y Virginia Arechavala-Gomeza

Grupo Enfermedades Neuromusculares, Instituto de Investigación Sanitaria Biocruces Bizkaia, Barakaldo, Bizkaia.

Los oligonucleótidos antisentido (AONs según sus siglas en inglés) constituyen un nuevo tipo de terapia: son pequeños fragmentos de ácido nucleico (DNA o RNA), capaces de unirse específicamente a un  RNA mensajero y modular su función. Se han descrito AONs que pueden inducir el silenciamiento de exones que contienen una mutación, saltar uno o más exones que flanquean una deleción que altere el marco de lectura de un gen o forzar la selección de un punto de splicing alternativo (Arechavala-Gomeza et al, 2014).

Debido a su gran especificidad, la terapia basada en oligonucleótidos antisentido se encuentra entre los abordajes terapéuticos más prometedores de los últimos años. Sin embargo, aunque el primer medicamento antisense fue autorizado en 1998, a día de hoy existen únicamente cinco AONs aprobados por la FDA (US Food and Drug Administration), dos de ellos en el 2016,  lo cual resulta alarmante teniendo en cuenta los cientos de compuestos que se encuentran en distintas fases de ensayos clínicos.

 

Tabla1.Listado de oligonucleótidos antisentido aprobados por la FDA actualmente.

Año Medicamento

Patología

Vía de administración
1988 Fomivirsen (Vitravene®)  Retinitis por citomegalovirus Intravítrea
 

2004

 Pegabtanib (Macugen®),  Degeneración macular asociada a la edad (DMAE) Intravítrea
 2013 Mipomersen (Kynamro®), Hipercolesterolemia familiar               homocigótica  Subcutánea
 2016 Eteplirsen (Exondys 51) Distrofia muscular de Duchenne (DMD) Infusión intravenosa
 2016 Nurinersen (Spinraza®) Atrofia muscular espinal (AME) o enfermedad de la neurona  motora infantil  Intratecal

 

A la vista de estos datos, podríamos preguntarnos ¿cuál es la causa de la demora en su tránsito a la clínica?

Los AONs presentan problemas de estabilidad derivada de su naturaleza altamente  sensible a la acción de nucleasas, pero su mayor inconveniente son las dificultades en su distribución hacia los tejidos diana. Uno de los principales problemas que muestran los AONs al ser administrados por vía sistémica, no importa cuál sea su formulación, es que quedan retenidos a su paso por hígado y riñones en una proporción mucho mayor a la que finalmente llega al tejido requerido. En este sentido, tanto estudios clínicos como preclínicos sugieren la necesidad de elaborar fórmulas para dirigir el AON específicamente al tejido diana intentando evitar el aclaramiento renal y hepático mejorando así tanto los problemas de biodisponibilidad como de toxicidad (Godfrey C  et al, 2017).

Además de mejoras en la estructura química que vehiculicen los AONs, otra posible solución sería aprovechar el efecto “barrera” de algunas células y tejidos, fomentando el atrapamiento del fármaco en el lugar de acción y evitando la acción del metabolismo o la degradación por nucleasas. Este efecto barrera es bidireccional, es decir, si el AON se administra directamente al otro lado de ésta, el compuesto quedaría atrapado en el tejido diana. Esto sucede en el caso del fomivirsen y pegabtanib, en los cuales, tras administración intravítrea,  el compuesto es retenido en el globo ocular. Del mismo modo en el caso del nurinersen, la administración intratecal favorece que el AON quede retenido por la barrera hematoencefálica, actuando de manera “local” sobre el sistema nervioso central. Por otra parte, esta misma ventaja puede tornarse en un inconveniente en caso de problemas de toxicidad derivados del acúmulo del compuesto y ha de prestarse especial atención a la dosis administrada. El problema es que en la mayoría de los casos el tejido a tratar no está tan localizado: como ejemplo en la distrofia muscular de Duchenne la diana es el tejido músculo-esquelético y hablamos de administración sistémica, por lo que evadir el paso por el hígado y el riñón resulta casi imposible.

Una solución en la que se está trabajando es la búsqueda de receptores específicos para los sistemas de conjugación empleados en la formulación de estos compuestos de modo que aumente el porcentaje que llega al tejido diana.

Sin embargo, algunos problemas dificultan un rápido avance en el desarrollo de estas modificaciones: por un lado, la mayoría de la investigación en terapia antisentido proviene del ámbito académico y son estudios muy limitados en número. Por otro lado, hay discrepancias respecto a los métodos utilizados para evaluar estos compuestos de forma preclínica: estos ensayos son llevados a cabo tanto en cultivos celulares como en modelos animales, imprescindibles para ofrecer una primera visión de cómo se comportan estos tratamientos y cuáles son sus limitaciones antes de evaluarlos en fases clínicas. Pero los cultivos primarios de pacientes son escasos, y los modelos animales no siempre son un fiel reflejo de la enfermedad: un ejemplo sería el ratón mdx (modelo animal de la distrofia muscular de Duchenne por excelencia): en este modelo se ha observado que el endotelio se vuelve más permeable facilitando el paso de compuestos, mientras que el tejido fibrótico generado a nivel muscular tiene el efecto contrario, lo cual es muy útil en el estudio del comportamiento de los AONs, pero también es necesario indicar que este modelo es mucho menos grave que la enfermedad humana y los resultados no siempre extrapolables (Wells, 2015).

¿Qué soluciones hay en marcha frente a los problemas derivados de la biodisponibilidad de la terapia antisentido? La principal: la colaboración, puesto que la mayoría de esta investigación se hace de forma fragmentada en pequeños grupos de investigación.

Una de las redes de colaboración más interesantes en Europa son las acciones COST (European Cooperation in Science and Technology) que financian actividades de networking, estancias en otros laboratorios y cursos de formación a investigadores interesados en un mismo tema, sin restricciones para integrarse en cualquiera de estas acciones. Es por ello por lo que esta oportunidad ha sido aprovechada por investigadores interesados en la terapia con AONs: tras participar en una primera red COST para compartir resultados de investigación sobre estas terapias (www.exonskipping.eu), se han vuelto a agrupar para trabajar juntos en solucionar los problemas de distribución de estas terapias en una nueva acción COST que comenzará en Noviembre del 2018 (http://www.cost.eu/COST_Actions/ca/CA17103?). Esta red, que tendrá un especial interés en  compartir datos negativos, se valdrá de grupos de trabajo centrados en métodos de distribución, modelos animales e in vitro y de estudio de toxicidad, para poder avanzar en este campo durante los  próximos 4 años. La red, que sigue abierta a nuevos participantes, ya aglutina a más de 80 investigadores de 28 países distintos, provenientes del ámbito académico, clínico, la industria farmacéutica así como la participación de asociaciones de pacientes y espera que sus esfuerzos colaboren en facilitar el acceso a la clínica de estos nuevos compuestos en los que tantas esperanzas tienen puestas muchos pacientes.

 

Bibliografía

Arechavala-Gomeza V, et al. Splicing modulation therapy in the treatment of genetic diseases. Appl Clin Genet. 2014 Dec 4;7:245-52. doi: http://dx.doi.org/10.2147/TACG.S71506.

Godfrey C, et al. Delivery is key: lessons learnt from developing splice-switching antisense therapies. EMBO Mol Med. 2017 May;9(5):545-557. doi: http://dx.doi.org/10.15252/emmm.201607199.

Wells D. Improving translational studies: lessons from rare neuromuscular diseases. Dis Model Mech. 2015 Oct 1;8(10):1175-7. doi: http://dx.doi.org/10.1242/dmm.022616.

Historial de publicación

Artículo publicado online: 15 octubre 2018

Palabras clave

medicamentos antisentido, olinucleótidos antisentido, AONs

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