GENÉTICA EN MEDICINA: EL LABORATORIO Y LA CLÍNICA

El efecto negativo de que Genética Médica no sea una especialidad sanitaria oficial en España ha sido desigual en sus diferentes ámbitos. La Genética de Laboratorio ha tenido un desarrollo considerable, tanto en centros públicos como privados. En gran medida, esto se ha debido a los impresionantes avances tecnológicos que en la última década han simplificado y abaratado la secuenciación del ADN y el resto de las técnicas genómicas. Otra cuestión es que su distribución ha sido desigual y, en algunos casos, con accesibilidad limitada, lo que compromete la equidad en la disponibilidad de estos servicios para la población, y con ausencia de un reconocimiento laboral adecuado para sus profesionales (Pàmpols et al., 2016).

En el caso de la Genética Clínica, entendida como la actividad de los médicos que atienden de forma directa a pacientes y familias con enfermedades genéticas y hereditarias (Korf, Irons y Watson, 2011), el impacto ha sido dramático. Se parte de que la formación y conocimientos en genética que se adquieren durante el pregrado de Medicina son, en general, muy limitados. Al no existir tampoco la opción de formación de posgrado, a través de MIR, las carencias en fundamentos genéticos aplicables a la práctica clínica se prolongan y mantienen en los médicos de las diferentes especialidades (Harris et al., 2006). Así, se va ensanchando la distancia que separa a los clínicos de los crecientes conocimientos sobre las bases moleculares, los métodos diagnósticos, las posibilidades terapéuticas y las implicaciones familiares y reproductivas de enfermedades con las que se enfrentan (Harding et al., 2019).

UNA ESPECIE SILVESTRE EN LA FLORA ESPAÑOLA

Esta tensión absurda y contradictoria se ha resuelto en nuestro sistema sanitario con soluciones locales, basadas en la mayoría de los casos en iniciativas y esfuerzos personales. Esto ha supuesto que, de una forma no planificada, hayan surgido en algunos de nuestros hospitales recursos o unidades asistenciales orientadas a la práctica de la Genética Clínica y el Asesoramiento Genético. Algunas de estas unidades han surgido en el ámbito de la Pediatría, dada la necesidad de atender patologías genéticas con presencia desde el nacimiento o con manifestaciones desde la infancia, como los síndromes dismorfológicos o los trastornos de neurodesarrollo. Sin embargo, cada vez se conocen mejor muchas enfermedades de componente genético, incluso monogénico, cuyo debut se produce en la adolescencia o a lo largo de la edad adulta. Por ello, en los servicios de Genética Clínica de los países más desarrollados se asume un modelo integrador, que considera los aspectos comunes de estas enfermedades, independientemente de los órganos afectados o el inicio de sus manifestaciones.

Por el contrario, en nuestro país muchas ‘soluciones locales’ están limitadas a una patología hereditaria específica, propia de una especialidad consolidada. Éste es el caso de las cardiopatías familiares, las nefropatías hereditarias o, la más paradigmática, el cáncer hereditario (Lastra-Aras et al., 2013). Es justo reconocer que algunos profesionales de las correspondientes especialidades han tenido la sensibilidad y visión suficientes para cubrir un vacío en la planificación sanitaria y responder a una demanda asistencial ya ineludible.

DE LA NECESIDAD DE LA GENÉTICA MÉDICA

La base genética en la etiología de las enfermedades humanas, incluso en las complejas o multifactoriales, es cada vez mejor conocida. A la vez, la arquitectura genética de algunas patologías y las peculiaridades de los individuos que las padecen tienen ya implicaciones terapéuticas. Dichas implicaciones van a ser cada vez más frecuentes y generalizadas, por lo que ningún clínico va a poder quedar al margen de los conceptos más básicos en esta área.

Sin embargo, la también creciente complejidad de los conocimientos, la terminología y las técnicas van a reforzar la necesidad de clínicos con formación más profunda y especializada, que actúen como consultores y sean puentes o interpretes entre los médicos prácticos y los resultados generados en los laboratorios. Además, las enfermedades minoritarias, la mayoría de origen genético, al presentarse con manifestaciones poco específicas, continuarán siendo difíciles de reconocer y diagnosticar por muchos médicos, al no tener una experiencia y hábito suficientes en su manejo (Shaw et al., 2023). De nuevo, los médicos genetistas clínicos son muy útiles como referentes de estas enfermedades coordinando equipos asistenciales multidisciplinares. En esta línea, es muy necesaria la habilidad adquirida por estos especialistas en la observación de signos dismorfológicos y en la identificación de síndromes, infrecuente en otros perfiles profesionales (García Díaz and Mesa Latorre, 2012).

Por otra parte, los avances tecnológicos en los estudios genéticos en el laboratorio, especialmente en las sucesivas generaciones de secuenciación masiva, han permitido que se facilite las posibilidades de análisis de una forma rápida y económica, como nunca había sucedido antes. Este progreso espectacular hace que sea abordable el estudio de patologías con una elevada heterogeneidad etiológica y permite establecer las bases moleculares correctas de muchas de ellas, con una repercusión importante para su manejo clínico, por sus implicaciones pronósticas y terapéuticas. El aspecto negativo de esta simplificación de los análisis ocurre cuando se usan con una indicación o interpretación de los resultados inapropiadas. Por ejemplo, la solicitud de secuenciación directa de genes cuando están indicadas otras técnicas, como un array, MLPA, un estudio de patrones de metilación o el análisis de la expansión de repeticiones de nucleótidos. Estos errores no son infrecuentes cuando las pruebas genéticas son indicadas por clínicos no genetistas que, aun conociendo la relación de algunos genes con las enfermedades que ellos sospechan, no están familiarizados con las distintas modalidades de las pruebas de laboratorio. En este caso, puede producirse equívocos en la interpretación de los resultados de una prueba no idónea para esa patología específica, pareciendo erróneamente que ha quedado descartada (falso negativo). Dichos errores pueden evitarse con una comunicación estrecha con el laboratorio o con la participación de un médico genetista.

En otras ocasiones, sucede un fenómeno opuesto. Así sucede cuando existe una sospecha clínica elevada de una enfermedad o ésta se incluye, como una opción muy atractiva, en el amplio diagnóstico diferencial de manifestaciones inespecíficas. En este caso, hay una tendencia entre los médicos no genetistas a dar un valor exagerado a cualquier variante encontrada en un gen de interés, incluso aunque su significado clínico sea incierto y no existan evidencias previas sobre su patogenicidad, ni una cosegregación con el fenotipo en la familia. Éste puede ser un caso de falso positivo y conlleva el típico sesgo cognitivo de profecía autocumplida. De nuevo, la interpretación por un médico genetista es la garantía de que se relativizarán los hallazgos de laboratorio y se buscarán las evidencias previas o futuras sobre su patogenicidad real.

LA FASCINACIÓN POR EL EXOMA, ¿CUÁNTO MÁS LARGO MEJOR?

Desde el momento en el que la secuenciación del ADN se ha automatizado, acelerado, simplificado y abaratado la tendencia es la explotación al máximo de su potencial. Ya no es un problema secuenciar el genoma completo de un individuo, algo totalmente accesible, o, más fácil aún, secuenciar su exoma completo. Es evidente que, a pesar de algunas limitaciones técnicas, la secuenciación del exoma es una estrategia muy eficiente por proporcionar información útil sobre la etiología de una elevada proporción de enfermedades monogénicas de alta heterogeneidad o sin una orientación diagnóstica definida mediante el análisis de alrededor del 1% del genoma (Goldfeder et al., 2016). Además del exoma completo, que se captura ahora de forma habitual en los laboratorios con secuenciadores avanzados, se suelen definir exomas clínicos dirigidos a determinadas patologías, que en ocasiones agrupan a todas las posibles enfermedades de un determinado órgano o aparato. En este caso, se suele optar por una estrategia que incluye a todos los genes que puedan estar involucrados en éstas, independientemente de su grado de prioridad o pertinencia. Con frecuencia se categoriza la bondad de este exoma dirigido por el número de genes que componen el panel.

Sin embargo, cuanto mayor sea la extensión de la secuenciación mayor va a ser el ruido obtenido en forma de variantes no relacionadas con el objetivo del análisis. En un exoma completo se ha estimado que podrían identificarse en torno a 10.000 variantes que pueden alterar las proteínas codificadas, entre ellas 20-30 que estarían incluidas en ClinVar, con más de 10 que producen una deficiencia considerable de proteína (alelo nulo), incluso bialélicas (Kiryluk et al., 2019). Para la evaluación del impacto clínico de estas variantes es muy útil su identificación también en los progenitores (exoma en trío); sin embargo, es común encontrarse entre una y cuatro variantes de novo, sobre las que se mantiene la incertidumbre. De esta manera, en un exoma para un panel de genes extenso o en un exoma completo, junto con la posibilidad de obtener la base molecular de la patología en estudio, se pueden obtener numerosas variantes de significado incierto y variantes patogénicas incidentales no relacionadas con la intención primaria del análisis. Para la valoración de las primeras son fundamentales la experiencia y el conocimiento de los médicos genetistas, que pueden establecer la posible relación de las variantes no clasificadas previamente con el fenotipo clínico del paciente, así como la existencia de su cosegregación con las variables manifestaciones del cambio genético en los diferentes miembros de la familia. Respecto a los hallazgos incidentales, de nuevo son los médicos genetistas los que pueden valorar de una forma más apropiada el carácter accionable de los mismos; es decir, los que tienen relevancia para establecer medidas de seguimiento o prevención de utilidad. La lista de genes sobre los que un hallazgo incidental debe tener una repercusión en el manejo clínico es dinámica y se actualizada periódicamente (Miller et al., 2022).

La idea fundamental es que se deben integrar los resultados de cualquier prueba genética con el resto de la información clínica como única forma de establecer diagnósticos correctos. En otras palabras, para poder interpretar adecuadamente un genotipo es obligatorio haber definido con anterioridad y de la forma más precisa posible el fenotipo del paciente, al menos como diagnóstico sindrómico (Johnson et al., 2022). Suponer  que se puede ahorrar esta tarea inexcusable para cualquier médico y confiar que la solución depende sólo del resultado de las pruebas genéticas, por sofisticadas y amplias que éstas sean, es una ingenuidad y a menudo una fuente de errores en el diagnóstico con consecuencias negativas para el manejo de los pacientes.

NO SE PUEDE PONER PUERTAS AL CAMPO: PRUEBAS DIRECTAS AL CONSUMIDOR

Ya se han mencionado antes algunos problemas que pueden surgir con la indicación e interpretación de pruebas genéticas por los médicos no genetistas. Sin embargo, la situación puede ser aún más compleja con la expansión de las llamadas pruebas directas al consumidor. Las razones de esta práctica son múltiples y suele producirse de forma ajena a los profesionales sanitarios. Junto con el abaratamiento de las pruebas debido al desarrollo tecnológico, la universalización de internet, el fenómeno de la globalización y la eliminación de fronteras se ha producido un aumento en la conciencia de autonomía por parte de los individuos, que buscan la satisfacción directa a sus inquietudes sobre la influencia de factores genéticos sobre su salud. Por otra parte, en la publicidad de las empresas que ofrecen estos servicios se utiliza un formato muy persuasivo, en el que se destacan el uso de tecnología como servicio sanitario avanzado y la posibilidad de obtener beneficios notables para la salud.

Con estos antecedentes, no resulta nada complicado acceder a numerosas páginas en internet, en las que facilitan dispositivos para recoger muestras de saliva en el propio domicilio y un servicio de mensajería para su traslado al laboratorio, que puede estar localizado incluso en otro continente. Los problemas suelen aparecer tras la recepción del informe con los resultados de la prueba. En primer lugar, la pertinencia de ésta muchas veces es cuestionable y sin el preceptivo asesoramiento previo. Por otro, la información incluida puede estar en un formato difícilmente inteligible o con interpretaciones absolutamente genéricas, que no tienen en cuenta ni la historia familiar ni las manifestaciones clínicas del sujeto analizado, o incluyen hallazgos incidentales de cuestionable utilidad clínica (Malgorzata, Maria and Michał, 2022). Por ello, es habitual que los individuos interesados o los profesionales a los que consultan terminen por buscar a un médico genetista, con el objetivo de recomponer todo el proceso o de deshacer los frecuentes equívocos (McGrath et al., 2019).

MÁS QUE MEDICINA, MÁS QUE CIENCIA

Hay dos aspectos peculiares de la práctica de la Genética Médica que la diferencian de otras actividades clínicas. El primero es que las consecuencias y el interés de la información que se recoge y genera no recaen sólo sobre un individuo, ya sea un paciente o una persona sana que consulta por tener familiares afectados. El segundo elemento diferencial es que las pruebas genéticas pueden ser anormales en personas que no presentan ningún tipo de sintomatología, lo que constituye el llamado diagnóstico predictivo o presintomático.

La primera característica implica un carácter supraindividual de manera que se trasciende el clásico ámbito restringido de la relación médico-paciente y, en muchas ocasiones, la unidad de análisis es el conjunto de la familia. Por ello se debe identificar el miembro de la familia cuyo análisis puede resultar más rentable o fácil de interpretar (probando idóneo). Con frecuencia, la recomendación de iniciar los análisis genéticos en una persona distinta a la que está consultando genera sorpresa, frustración y reticencias, que ponen a prueba las habilidades comunicativas del profesional. Lo mismo sucede cuando se indica la conveniencia de compartir los resultados de una prueba genética concluyente con el resto de los familiares en riesgo, como parte del proceso habitual de asesoramiento genético (García Díaz, 2019).

Sobre el segundo aspecto, relacionado con el carácter predictivo de las pruebas genéticas, ya sea en enfermedades monogénicas o en enfermedades complejas, con el desarrollo de indicadores de riesgo poligénico (polygenic risk scores o PRS) (Miller et al., 2022), se debe evitar la falsa percepción de bola de cristal que muestra un futuro irremediable. Es imprescindible el esfuerzo de poner en un contexto adecuado los resultados de las pruebas, en el caso de las enfermedades monogénicas aclarando los conceptos de penetrancia y expresión variable y en las enfermedades complejas explicando que se trata de un método matemático o probabilístico estimador del riesgo más o menos aplicable, no de la certeza de desarrollar la enfermedad. En todo caso, siempre se deben plantear los análisis predictivos por su capacidad para indicar medidas preventivas o de seguimiento efectivas o para la toma racional de decisiones reproductivas. También son imprescindibles las habilidades psicológicas para manejar el impacto emocional que la comunicación de un resultado adverso suele generar.

Las peculiaridades mencionadas de la práctica de la Genética Médica tienen consecuencias éticas y legales. La primera es la necesidad de obtener un consentimiento realmente informado, lo que supone mucho más que la firma en un formulario prolijo y cargado de términos técnicos. En nuestro país este requisito es una obligación legal desde la Ley de Investigación Biomédica de 2007, pero no se han implementado las condiciones y recursos que garanticen su aplicación. Así queda en cuestión la autonomía real de los individuos que se someten a estas pruebas. Una excepción afortunada es cuando las pruebas se indican por los clínicos en las escasas unidades de Genética Médica que existe en nuestro país.

Se ha debatido si los datos genéticos deben ser objeto de una protección mayor respecto a otros datos relacionados con la salud, lo que se ha llamado excepcionalismo genético (Witt and Witt, 2016). La tendencia dominante es que deben ser objeto de una protección similar, por ser todos información sensible. Sin embargo, en el momento actual, con registros clínicos en soporte electrónico y acceso muy amplio para los diferentes profesionales de una institución y los propios pacientes, existen dos cuestiones complejas. La primera es que el resultado de una prueba puede ser visualizado sin la interpretación o contextualizada del clínico que la solicitó; en algunas ocasiones esta facilidad ha motivado malentendidos y errores. Por otro lado, durante la práctica de la Genética Médica se manejan datos clínicos de terceros, como los familiares del consultante. Éstos pueden contener incluso su filiación y no es aceptable que queden almacenados en la historia electrónica de quien no es su titular, con riesgo de acceso inapropiado a los mismos(McGuire et al., 2008). Se deben idear formas imaginativas para asegurar la confidencialidad.

Otros posibles compromisos éticos y legales son el conflicto de intereses que surge cuando, tras detectar en una familia una mutación que requiere la aplicación de medidas preventivas, se sospecha que la información no vaya a llegar a otros familiares (Middleton et al., 2019), o la exigencia de comunicar a los portadores de variantes de significado incierto su posible reclasificación como patogénicas, a la luz de los nuevos conocimientos acumulados sobre ellas (Kwong et al., 2022).

MEDICINA DE PRECISIÓN: MUTACIONES SOMÁTICAS O GERMINALES

La llamada Medicina de Precisión o Personalizada (o en general, Medicina Genómica) trata de identificar biomarcadores biológicos que permitan una selección de las opciones terapéuticas que maximicen la efectividad, a la vez que disminuyan la probabilidad de efectos adversos. Aunque es una propuesta de futuro, en la práctica es ya una realidad para ciertos procesos oncológicos. En este sentido, está siendo especialmente relevante la información aportada por algunos rasgos genéticos individuales o por perfiles genómicos extensos de las células tumorales. La mayoría de estos cambios genéticos detectables en el tumor se tratan de mutaciones somáticas; sin embargo, algunas de ellas pueden estar presentes también en línea germinal y, por tanto, son heredables y potencialmente compartidas por otros miembros de la familia (DeLeonardis et al., 2019).

Con el incremento de las pruebas dirigidas a detectar características genéticas o genómicas de tumores para permitir su manejo más efectivo se va a incrementar también la sospecha de que algunas de ellas puedan ser germinales. Sin embargo, esta apreciación significa un salto de la esfera del tratamiento del paciente individual a disponer de una información de utilidad para otras personas de su familia mediante un proceso de diagnóstico en cascada. Además, no siempre es sencillo el reconocimiento de mutaciones germinales relevantes a partir de los hallazgos de un análisis de las somáticas. En estos casos es esencial el papel de un genetista clínico para seleccionar los cambios somáticos que deben ser evaluados en línea germinal, para evaluar su utilidad en la vigilancia y decisiones preventivas de familiares asintomáticos y, en su caso, plantee la conveniencia e inicio del diagnóstico en cascada (Niraula, 2019).

TECNOLOGÍAS EMERGENTES: TELEGENÉTICA E INTELIGENCIA ARTIFICIAL

Las nuevas tecnologías de la información y la comunicación pueden ayudar al desarrollo y practica de la Genética Médica. En parte, para compensar la limitada accesibilidad a estos servicios por parte de la población y también para ayudar a los profesionales con una experiencia limitada. Así, se han puesto en marcha experiencias de consulta y asesoramiento genético a través de videollamadas, con un incremento notable tras la pandemia del COVID-19 (Brown et al., 2021). Aunque hay que considerarlas un sucedáneo de las consultas presenciales cuyas ventajas y superioridad son incuestionables, pueden cubrir un hueco si no existe otra opción factible.

Las distintas modalidades de Inteligencia Artificial, incluido el reconocimiento de imágenes, también se están incorporando rápidamente la práctica médica de la Genética, por ejemplo como ayuda al diagnóstico dismorfológico (Solomon, 2022). A pesar de ello, se ha destacado que no pueden considerarse la alternativa a la experiencia y pericia de los clínicos bien formados, aunque éstos deban familiarizarse en su uso como una herramienta diagnóstica más (Solomon et al., 2023).

ASESORES GENÉTICOS MADE IN SPAIN

Otra paradoja del sistema sanitario español, donde ya se ha señalado la obligatoriedad de proporcionar un asesoramiento adecuado antes de solicitar pruebas genéticas, es que tampoco se ha previsto la presencia en las plantillas de los hospitales públicos de profesionales formados o entrenados para este fin (Álvaro-Sánchez et al., 2021). En esta situación no sorprende que se estén ofertando en nuestro país programas de posgrado para adquirir los conocimientos y habilidades para actuar de asesores genéticos. Sin embargo, la mayoría de estos asesores formados deben marchar al extranjero para poder encontrar oportunidades laborales (Paneque et al., 2023).

LA LARGA ESPERA DE UN (NUEVO) MARCO LEGAL

La anomalía y el retraso en nuestro país para el reconocimiento de la Genética Médica como especialidad oficial y su inclusión en el organigrama y cartera de servicios de los hospitales públicos pareció que se iba a resolver en julio de 2014 mediante el Real Decreto (RD) por el que se regulaba la troncalidad en la formación sanitaria especializada en Ciencias de la Salud. Sin embargo, su integración en el Tronco de Laboratorio y Diagnóstico Clínico implicaba la dificultad para el desarrollo de su parte clínica. Esta actividad requiere una formación en habilidades y conocimientos imposibles de adquirir durante unas breves rotaciones por algunas especialidades médicas y, además, no tendrían sentido para titulaciones distintas a Medicina. En diciembre de 2016 este RD fue anulado por el Tribunal Supremo antes de su desarrollo por deficiencias en la evaluación de su impacto económico. Tras la promulgación en julio de 2022 del RD 589/2022 que regula la formación transversal de las especialidades en Ciencias de la Salud, las autoridades actuales del Ministerio de Sanidad están haciendo de nuevo anuncios sobre la creación de la especialidad de Genética en nuestro sistema sanitario. Sería de esperar que no se perdiera esta oportunidad para crear definitivamente la especialidad sanitaria de Genética Médica con sus dos posibles itinerarios de formación específica: la Genética de Laboratorio de acceso multidisciplinar y la Genética Clínica a la que se pudiera acceder con el grado de Medicina. Otra opción para formarse en esta última también podría ser mediante un área de capacitación específica, tras disponer de otra especialidad médica en las condiciones previstas en el RD, como sucede con los fellowships en los países anglosajones. De esta manera, nuestro país estaría en condiciones de enfrentarse con éxito a los retos que se han recogido en este artículo y a otros nuevos que, con seguridad, nos esperan en el futuro.

Conflictos de interés

El autor no declara ningún conflicto de interés, más allá de su deseo de que la Genética se normalice y equipare en nuestro sistema nacional de salud.