El Síndrome de Alström (ALMS; OMIM #203800) se considera un trastorno ultra-raro, con una prevalencia estimada inferior a 1 en 1.000.000 en poblaciones de ascendencia europea y más de 800 casos descritos en todo el mundo, de los cuales 13 pacientes han sido diagnosticados en España. Como en el caso de otros síndromes raros, las poblaciones consanguíneas y/o geográficamente aisladas refieren valores de frecuencia más elevados (Pereiro et al., 2011; Piñeiro-Gallego et al., 2012; Bea-Mascato et al., 2021).

ASPECTOS CLÍNICOS

El ALMS es un trastorno multisistémico que se caracteriza por una elevada variabilidad inter e intrafamiliar, tanto en lo que respecta al fenotipo como a la edad de inicio y la gravedad de los síntomas. Los rasgos cardinales incluyen obesidad infantil, resistencia a la insulina (IR), distrofia retiniana de conos y bastones, pérdida auditiva neurosensorial, diabetes mellitus tipo II (DMT2), hipertrigliceridemia y cardiomiopatía dilatada. Otras características que pueden aparecer son la disfunción hepática, renal y pulmonar, las crisis de ausencia o la fibrosis multiorgánica.

El primer rasgo clínico, correspondiente a la disfunción visual, suele desarrollarse durante el primer año de vida o incluso a las pocas semanas de nacer, con fotofobia y nistagmo. Los demás signos evolucionan lentamente durante la infancia, aunque los rasgos más graves pueden detectarse antes de la primera década (Álvarez-Satta et al., 2015).

El diagnóstico clínico de la ALMS se basa en la presencia de rasgos primarios y secundarios, teniendo en cuenta la edad de aparición a lo largo del desarrollo.

Los pacientes suelen presentar distrofia retiniana de aparición temprana debida a la degeneración de las células fotorreceptoras (conos y bastones). Los pacientes suelen presentar a las pocas semanas de nacer, signos de deterioro visual. Los padres suelen observar nistagmo (movimiento involuntario de los ojos), fotofobia de aparición temprana y contacto visual muy deficiente. Los síntomas visuales aparecen precozmente en los primeros meses, pero algunos casos son de aparición más tardía y evolución más lenta. El deterioro visual suele ser profundo, alcanzando la ceguera legal durante la primera o segunda década. La primera presentación clínica del síndrome es con nistagmo aunque en algunos casos puede iniciarse con la aparición de una miocardiopatía de inicio infantil, en el 42% de los casos en los primeros 4 meses de vida.

Debido a la mortalidad prematura en una proporción de los casos es probable que el diagnóstico esté infravalorado. De los que se recuperan, aproximadamente 1 de cada 5 pueden presentar miocardiopatía recurrente o presentar síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva (Tahani et al., 2020).

Los problemas auditivos aparecen frecuentemente durante la infancia, como una sordera neurosensorial progresiva. Los rangos de alta frecuencia son los primeros afectados en ambos oídos.

Las alteraciones metabólicas comienzan en la infancia, con efectos que incluyen un rápido aumento de peso, una resistencia a la insulina (IR) desproporcionada, diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y dislipidemia.

La elevada prevalencia de factores de riesgo combinado con las dificultades para seguir un estilo de vida activo aumenta la probabilidad de enfermedad coronaria. La obesidad que presentan se caracteriza por la acumulación de grasa en regiones subcutáneas en lugar de viscerales. En algunos casos, los pacientes ALMS pueden presentan un déficit de hormona de crecimiento. En cuanto a la hiperinsulinemia suele aparecer entre los 18 meses y 4 años de edad.

La diabetes mellitus de tipo 2 (DMT2) puede diagnosticarse a partir de los 5 años, con una edad media de aparición de 16 años. Casi todos los individuos con ALMS son propensos a la resistencia a la insulina (IR). La gravedad y el grado de las complicaciones de la IR aumentan con la edad y el hábito corporal y, sin embargo, son desproporcionados en relación con el índice de masa corporal (IMC). Los pacientes con ALMS tienen una prevalencia 10 veces mayor de síndrome metabólico; la mayoría de los pacientes desarrollan a lo largo de su vida diabetes de tipo II y dislipidemia de moderada a grave (Tahani et al., 2020).

ESTUDIO GENÉTICO

En el aspecto genético, el ALMS es un trastorno causado por mutaciones en un único gen, ALMS1 (MIM #606844). ALMS1 se localiza en el cromosoma 2 (región 2p13.1), tiene 224 kilobases (kb) y contiene 23 exones codificantes. Codifica para una proteína estructural del centrosoma y cuerpos basales localizados en la base del cilio primario. Los cilios son unos orgánulos que están presentes en la superficie de casi todas las células, que actúan como antenas recibiendo y enviando información del exterior celular al interior celular y viceversa.  Esta proteína parece ser que tiene funciones ciliares y extraciliares, aunque la base molecular subyacente a ALMS sigue siendo en gran medida desconocida (Álvarez-Satta et al., 2021).

Hasta la fecha, se han descrito más de 270 variantes patogénicas implicadas en el desarrollo del ALMS, de las cuales el 96% son cambios sin sentido o cambios en pauta de lectura, frameshift, (debido a inserciones y deleciones) que podrían originar proteínas truncadas y no funcionales si se traducen. La mayoría de las variantes se agrupan en los exones 8 (6,1 kb), 10 (1,9 kb) y 16 (1,2 kb), que se consideran puntos calientes mutacionales, ya que el 85-97% de las mutaciones detectadas en las distintas cohortes estudiadas ocurren en estos exones. Aunque la gran mayoría de las mutaciones en ALMS1 se han descrito una vez, hay varias poblaciones en las que se ha detectado un efecto fundador, como la población inglesa o turca (Bea-Mascato y Valverde, 2023).

Al presentar una herencia autosómica recesiva, en el diagnóstico genético deben detectarse dos variantes ALMS1 en el probando. Cuando se detecta una variante patogénica, se recomienda la segregación familiar para confirmar los alelos parentales. Como modelo de herencia recesiva, los padres son portadores heterocigotos obligados de una de las mutaciones detectadas en el probando. Los portadores heterocigotos son asintomáticos y no corren riesgo de desarrollar el trastorno. Siendo ambos progenitores portadores heterocigotos, la probabilidad de tener un hijo afectado es del 25%, la de tener un hijo portador del 50% y la de no estar afectado y no ser portador, del 25%. Aunque no es un mecanismo muy común en el gen ALMS1, deben considerarse también las mutaciones de novo.

AVANCES RECIENTES

La utilización de tecnologías de alto rendimiento en el estudio genético, está permitiendo la detección de casos con perfiles fenotípicos más suaves, que presentan afectación visual desde la infancia, pero hasta la tercera o cuarta década no han aparecido otros síntomas que se incluyen dentro de las identificativas del síndrome.

La rareza de este trastorno, la complejidad del síndrome, el solapamiento clínico con otras entidades y la escasez de conocimientos especializados pueden traducirse en diagnósticos erróneos, retrasos en el diagnóstico y ausencia de una atención adecuada. Hasta la fecha, no existe una terapia específica para el ALMS y la base del tratamiento son los equipos multidisciplinares y de expertos, ya que el diagnóstico y una intervención temprana pueden ralentizar la progresión de las disfunciones multiorgánicas y mejorar la longevidad y la calidad de vida de estos pacientes (Álvarez-Satta et al., 2015).

En España se ha constituido la Asociación Española del Síndrome de Alström (https://alstromspain.org/) para dar apoyo y visibilidad a esta enfermedad. Se han establecido conexiones con otras asociaciones a nivel europeo e internacional, lo que permite que los grupos de investigación básica y clínica estén permanentemente en contacto con ellos.

Nuestro grupo (http://genesandfunctions.uvigo.es/) investiga es este síndrome desde hace tiempo, hemos trabajado a nivel de diagnóstico genético identificando las mutaciones en nuestra población, hemos colaborado con la única guía clínica para este síndrome hasta ahora, hemos elaborado una base de datos de todos los casos descritos en la literatura analizando los datos y estamos profundizando en la fisiopatología de la enfermedad, desarrollando modelos celulares y animales para caracterizar la función de ALMS1, tanto a nivel ciliar como extraciliar.

Declaración de conflicto de intereses

El autor declara la ausencia de conflicto de intereses.