Rubén Megía González, Genotipia

¡Hola de nuevo, GenoLovers! Hace poquito os hablábamos de algunos ejemplos claros de nutrigenética, como la resistencia a la insulina o la intolerancia a la lactosa. Hoy cambiamos de tema, pero seguimos con la misma idea: daros un ejemplo claro y fácil de un área de la genética. En este caso, hablaremos de farmacogenética, utilizando como ejemplo el metabolismo de uno de los anticoagulantes orales que más se utilizan en países como Estados Unidos, la warfarina.

¿Qué es la warfarina y cómo actúa?

La warfarina es un fármaco que se utiliza para prevenir la formación de coágulos en la sangre, es decir, un fármaco anticoagulante. Se trata de un medicamento que contiene dos formas de la molécula warfarina (R y S) y que se receta en pacientes con diferentes enfermedades relacionadas con la formación de coágulos sanguíneos, como la trombosis venosa y la embolia pulmonar.

El mecanismo de acción de la warfarina es relativamente sencillo. Y es que su administración bloquea la reducción de la Vitamina K, que es una molécula esencial para la activación de ciertos factores de coagulación (factores de coagulación II, VII, IX y X). Aquí os dejo un esquema resumido de cómo la warfarina bloquea, en última instancia, la activación de estos factores de coagulación:

El problema principal a la hora de recetar warfarina a pacientes humanos es que presenta una gran variabilidad en la respuesta a la dosis. Esto supone un gran riesgo, ya que administrar una dosis de warfarina superior a la adecuada puede desencadenar en hemorragias. Como podréis imaginar, sin más datos que las características físicas del paciente, el ajuste de dosis en el caso de la warfarina supuso un verdadero quebradero de cabeza a los médicos antes del desarrollo de la Farmacogenética

Ahora, más de 70 años después del descubrimiento de la warfarina como fármaco anticoagulante, conocemos varios factores genéticos que tienen gran repercusión en el metabolismo de la warfarina y, por tanto, es mucho más sencillo ajustar la dosis.

Genética en el metabolismo de la warfarina

Como os comentaba, existen varios ejemplos de genes cuyas proteínas codificadas están estrechamente relacionadas con el metabolismo de la warfarina. Los procesos metabólicos que controlan estas enzimas se producen principalmente en el hígado y se encargan de convertir este medicamento en otros compuestos más fáciles de eliminar por nuestro organismo. Aquí os muestro una imagen para que veáis qué enzimas se encargan de metabolizar la warfarina en sus dos versiones (warfarina-R y warfarina-S):

En una persona con una actividad enzimática normal (o lo que se considera como actividad completa), las enzimas CYP2C9, CYP2C18, CYP3A4 y demás funcionan correctamente y transforman la warfarina en hidroxiwarfarinas. Estos compuestos nuevos, al contrario que las dos formas de la warfarina, no pueden inhibir la reducción de la Vitamina K y, por tanto, la acción del fármaco va desapareciendo poco a poco. Sin embargo, si alguna de estas enzimas presenta diferente actividad, la acción del fármaco durará más o menos tiempo del normal y sus efectos podrían ser diferentes a los esperados. El ejemplo más estudiado de ese hecho es el del gen CYP2C9.

CYP2C9, es un gen ubicado en el cromosoma 10 humano, codifica para el citocromo CYP2C9, que es una de las enzimas que metabolizan tanto la warfarina-R como la warfarina -S.  Este gen presenta más de 60 variantes y muchas de ellas pueden alterar la actividad de la enzima resultante. En concreto, dos de ellas, CYP2C9*2 y CYP2C9*3, son especialmente comunes y codifican dos formas de CYP2C9 con capacidad metabólica disminuida. 

Otro gen estrechamente relacionado con la respuesta a la warfarina es el gen VKORC1, que codifica para una proteína involucrada en el reciclaje de la Vitamina K. En concreto, los pacientes con una o dos copias alélicas del polimorfismo rs9923231 requieren dosis menores de este medicamento que aquellos que tienen dos copias del gen sin este polimorfismo.

Recomendaciones a la hora de ajustar la dosis de warfarina

Vista la gran influencia de la genética en la respuesta a la administración del fármaco warfarina, actualmente las autoridades sanitarias recomiendan tener en cuenta algunos factores genéticos para ajustar la dosis de este medicamento. 

En primer lugar, se revisa el historial del paciente para ver si hay datos acerca de los genes CYP2C9 y VKORKC1. Si se dispone de información genética sobre estos genes, se utilizan para calcular la dosis correcta de warfarina, en base a diferentes algoritmos.

En segundo lugar, se estudia la ancestría del paciente para determinar si tiene ascendencia africana o no. Esto se hace así porque, en población de origen africano, suelen presentarse otras cuatro variantes de actividad reducida de CYP2C9 diferentes a CYP2C9*2 y CYP2C9*3. Una vez conocida la ancestría del paciente, se procede a realizar pruebas para determinar si es portador de alguna variante que altere la actividad de la warfarina.

En caso de pacientes de origen no africano, se analizan los genes VKORC1 y CYP2C9 en busca del polimorfismo rs9923231 de VKORC1 y de las variantes CYP2C9*2 y CYP2C9*3. Tras obtener los resultados acerca de estas variantes, se calcula la dosis en base a un algoritmo farmacogenético validado. Otros estudios recomendados en menor medida son la búsqueda de las variantes CYP2C9*5, CYP2C9*6, CYP2C9*8 y CYP2C9*11, así como el análisis del polimorfismo rs2108622 del gen CYP4F2.

En pacientes de origen africano, el procedimiento es similar, pero, en este caso, se recomienda la búsqueda, además, de las variantes CYP2C9*5, CYP2C9*6, CYP2C9*8 y CYP2C9*11 en un primer estudio.

Si no es posible solicitar un estudio genético, se recomienda la utilización de algoritmos para el cálculo de la dosis, en base a la respuesta del paciente. Aquí podéis consultar uno de estos algoritmos que se utilizan para ajustar la dosis sin disponer de datos farmacogenéticos.

Y bien, hasta aquí el post de hoy. Espero que os haya quedado claro cómo funcionan los estudios de farmacogenética con este sencillo ejemplo. Si queréis profundizar más en las aplicaciones de la Farmacogenética en la clínica, te recomendamos nuestro curso “Experto Universitario en Medicina Genómica Farmacogenética y Nutrigenética”.

Páginas de interés:

La warfarina como raticida: https://www.bbc.com/mundo/noticias-37034871)

Recomendaciones para el ajuste de dosis de la warfarina en adultos: https://www.pharmgkb.org/guidelineAnnotation/PA166104949#figure-2-dosing-recommendations-for-warfarin-dosing-based-on-genotype-for-adult-patients

Más información acerca de la farmacocinetica de la warfarina: https://www.pharmgkb.org/pathway/PA145011113ç