Cuando se realiza una prueba genética, uno de los pasos más complejos es interpretar los resultados. Idealmente, uno desearía una respuesta clara que dijera “Esta persona es portadora de la variante genética X que causa su enfermedad” o “Las variantes encontradas son inócuas y no afectan a la enfermedad”. Sin embargo, muchas veces el resultado no apunta a ninguna dirección y lo que se obtiene es un “no se sabe que hace esta variante o cambio detectado”. Así ocurre cuando se detecta una variante de significado incierto. 

¿Qué son las variantes de significado incierto?

Cada persona tiene miles de variaciones genéticas en su ADN. Muchas de ellas están catalogadas y se conoce su efecto sobre la salud lo que resulta una herramienta esencial para el diagnóstico de enfermedades genéticas. Sin embargo, también hay muchas variantes cuyo efecto se desconoce. 

Las variantes de significado incierto (también llamadas VUS) son variantes para las que, en el momento de la interpretación no hay evidencias suficientes como para indicar si está relacionada o no con una enfermedad. Es decir, son variantes que no cumplen los criterios para poder ser catalogadas como dañinas (patogénicas) o beneficiosas. 

Encontrar una variante de significado incierto es algo común. Por una parte, existen muchas variantes genéticas. Millones de ellas. Muchas de apenas un cambio de nucleótido, una letra en el ADN. Por otra parte, si las pruebas genéticas analizan muchos genes la probabilidad de encontrar variantes de significado incierto es mayor. Cuanto mayor número de genes, o mayor extensión del genoma analizada, mayor es la probabilidad de encontrar una variante de significado incierto. 

¿Por qué algunas variantes no se pueden clasificar todavía?

La incapacidad para clasificar una variante genética como benigna o patogénica se debe a diversas razones. 

En primer lugar, puede ocurrir que la variante sea muy poco frecuente. Si se encuentra en muy pocas personas es más difícil que se haya podido estudiar sus efectos o su relación con enfermedades. 

Por otra parte, aunque en los últimos años se han realizado numerosos avances,  todavía se desconoce mucha información funcional del genoma, así como los mecanismos que intervienen en muchas enfermedades, especialmente de las enfermedades menos frecuentes. 

La investigación clínica y genética es compleja y habitualmente requiere acumular datos, así como el análisis detallado del impacto de las variantes en la biología humana. Además, este impacto puede ser individual o combinado, lo que complica todavía más las cosas). 

En definitiva, sin suficiente evidencia, clasificar una variante como dañina o inocua puede ser prematuro y potencialmente engañoso. Por ejemplo, en el caso del cáncer, considerar una variante patogénica sin suficiente evidencia puede llevar a pruebas innecesarias o a tomar decisiones preventivas como una mastectomía que más tarde se revelen como no necesarias si nuevas evidencias revelan que se trataba de una variante inocua.  

Impacto clínico: ¿qué se hace ante una variante de significado incierto?

Como no se tiene suficiente información sobre ellas, las variantes de significado incierto quedan en una especie de “sala de espera” hasta que se obtengan datos que puedan ayudar a saber más de ellas. 

¿Qué ocurre cuando se identifica una de ellas en una prueba genética? Si la prueba genética se realiza con un objetivo clínico, las guías recomiendan no tener en cuenta la identificación de una variante de significado incierto a la hora de tomar decisiones médicas. El manejo clínico del paciente debería realizarse en función de la historia médica y familiar. 

Esta estrategia permite a los profesionales manejar las expectativas del paciente y evitar intervenciones que podrían ser innecesarias o perjudiciales si la variante se clasifica más tarde como benigna. 

Tampoco se recomienda realizar pruebas pruebas de detección de la variante de significado incierto con un objetivo clínico en otros miembros de la familia, a menos que existan datos que apoyen la discrepancia en la interpretación de los resultados.

¿Subclasificar las variantes de significado incierto?

En algunos contextos, empieza a valorarse la posibilidad de subclasificar a las variantes de significado incierto establecidas por el Colegio Americano de Genética Médica y Genómica. Una posibilidad sería dividirlas en “desconocidas” cuando no se sabe absolutamente nada de la variante, o “potencialmente accionable” cuando por su localización en un gen o proteína podría tener relación con la enfermedad para la que se ha evaluado. Esta aproximación se está valorando especialmente en el ámbito de la oncología de precisión para identificar dianas terapéuticas. También se ha planteado subdividir las variantes en situaciones específicas como el diagnóstico genético en enfermedades cardiovasculares. En cualquiera de estos casos se tiene en cuenta la máxima de que las variantes genéticas son inciertas hasta que se prueba lo contrario. 

La etiqueta de “variante de significado incierto” se puede cambiar

El estatus de “variante de significado incierto” no necesariamente es para siempre. Conforme se realizan ensayos genómicos, se hacen experimentos para determinar el efecto funcional de variantes y se avanza en el conocimiento del genoma y cómo influye la variación genética en biología y desarrollo de enfermedades, aumenta la información disponible. De esta forma una variante clasificada hoy como variante de significado incierto puede, con nuevas evidencias, pasar al equipo de las variantes patogénicas o al de variantes benignas. 

Entre las variantes de significado incierto que son reclasificadas, la mayoría, un 80-90% lo hace hacia una categoría de “benigna” o “posiblemente benigna”. El resto, entre un 10 y un 20% se reclasifican a patogénicas o posiblemente patogénicas. 

La reclasificación de una variante de significado incierto puede implicar meses, años o nunca producirse. Depende de si se obtiene suficiente información para reclasificarla.

En resumen, con el tiempo y a medida que se acumulan más datos, las variantes de significado incierto pueden ser reclasificadas, pero no siempre es así. 

Bibliografía

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