La música es algo que se encuentra muy presente en nuestras vidas. Desde los alucinantes sintetizadores del rock progresivo hasta las distorsionadas y estrafalarias guitarras del punk más radical, pasando por los ritmos de la bachata y el “zapateao” flamenco, la música invade nuestro día a día casi sin que nos percatemos. Ya sabéis lo que se dice: “de músico, poeta y loco, todos tenemos un poco” y nuestras células no se salvan de esta afirmación. Nuestras microscópicas compañeras componen, aunque no canciones, miles y miles de moléculas de ARN día tras día. De primeras puede sonar extraño, pero componer una canción no es tan diferente de procesar una molécula de ARN.
El virtuoso y conocido compositor Mozart no era conocedor de la transcripción del ADN y mucho menos podría relacionarla con su obra musical (que para eso ya estoy yo), pero, sin embargo, elaboró (o al menos eso se cree) una composición musical que bien podríamos atribuir a los mecanismos de splicing alternativo del ARN: “Musikalisches Würfelspiel”.
Musikalisches Würfelspiel es, tal y como descubrirás si traduces su nombre del alemán, un “juego de dados musical”. Publicado en el año 1792, este “juego” nos permite componer una gran cantidad de valses distintos de 16 compases gracias a un sistema aleatorio. ¿Cómo es esto posible? Pues con una gran tabla de “solamente” 176 compases diferentes. De esta forma y, únicamente lanzando 2 dados por cada compás, podemos obtener una cantidad gigantesca de valses. 45 949 729 863 572 160 valses distintos, para ser exactos. No sé si lo estáis pensando, pero yo me vuelvo loco al pensar que si alguna vez una persona ha escuchado un vals generado a partir de este “juego musical”, probablemente no solo no lo vaya a volver a escuchar, sino que es probable que sea una de las únicas personas que lo ha escuchado alguna vez. Maravilloso, ¿verdad?
La biología no es menos capaz que el grandioso compositor Wolfgang Amadeus Mozart y con el tiempo ha elaborado su propio y particular Musikalisches Würfelspiel, el procesado o “splicing” alternativo. Este splicing alternativo es crucial para las células eucariotas, pero para poder comprenderlo, hay que tener unas nociones básicas de cómo se transcribe el ADN.
La transcripción del ADN
La transcripción del ADN es un proceso crucial para la vida celular que consiste en la síntesis de moléculas de ARNm a partir de las cadenas de ADN nuclear. Estas moléculas de ARNm son utilizadas como molde por los ribosomas para generar la gran diversidad de proteínas de nuestro organismo.
Aunque en organismos procariotas (bacterias) es mucho más simple, en humanos (y, en general, en organismos eucariotas como, por ejemplo, plantas, animales o hongos) existe una especie de “ritual” post-transcripcional de modificación del ARN: adición del CAP 5’, la cola poli-A y la eliminación de los intrones y empalme de los exones. Sin los dos primeros pasos, sería imposible la traducción del ARN a proteínas, pero… ¿Qué hay del tercer paso? No nos adelantemos. Explicaré más tarde esta tercera parte del procesado del ARNm, pero primero me gustaría explicar qué son los dos elementos clave para la vida eucariota: el CAP 5’ y la cola poli-A.
En Clave de Cap 5’
Un músico necesita una clave para poder interpretar la melodía que tiene delante, ya que las notas escritas dependen de la clave en la que se encuentra el pentagrama. Los ribosomas, de igual forma, necesitan un indicador del comienzo de la secuencia del ARNm. Así que, para una mano a estas pequeñas máquinas nanoscópicas, se le añade a la molécula de ARNm una “clave”, un nucleótido modificado de guanina que denominamos CAP 5’. Este nucleótido, además de ayudar en la unión de los ribosomas a la molécula de ARNm, evita la degradación de esta.
Doble barra final de poli-A
Si la clave musical era el ejemplo para el nucleótido Cap 5’, la doble barra final de una partitura lo es para la cola poli-A. De igual manera que la doble barra final en música, la cola poli-A se encuentra en el final (extremo 3’) de la molécula de ARNm, pero no marca únicamente el final de la molécula, sino que, además, le confiere cierta estabilidad. Por si no fuera poco, esta parte final formada por una serie de nucleótidos de adenina, facilita la salida del núcleo de la cadena de ARNm.
El Musikalisches Würfelspiel genético
Ahora sí. Es hora de responderos. ¿Qué hay del tercer paso, la eliminación de intrones y el empalme de exones? Primero, vamos a definir qué son estos dos elementos. Los intrones son las partes «prescindibles» del ARNm, que se eliminan durante su procesado, mientras que los exones son las regiones del ARNm que se mantienen tras el procesado y que finalmente se traducirán en proteínas. Ambos fueron definidos por el químico estadounidense Phillip Allen Sharp y su compañero el bioquímico inglés Sir Richard John Roberts, quienes recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1993 por sus trabajos sobre estas regiones del ARNm.
Volviendo a este tercer paso del procesado del ARNm, en el que se eliminan los intrones y se unen los exones restantes, os parecerá que sintetizar una molécula enorme para luego eliminar algunas partes es una pérdida de tiempo, materiales y energía. Pero la biología es sabia y, excepto en algunos casos contados, sabe optimizar todos los mecanismos que utiliza. Este caso no es una excepción y el splicing alternativo da lugar a una gran batería de posibles proteínas, al igual que el generador de valses mozartiano.
Pongamos que tenemos una gran cadena de ARNm recién sintetizada. Diferentes enzimas modifican los extremos y añaden la secuencia CAP 5’ y la cola Poli-A.
Ahora es el momento de acción del espliceosoma, un complejo enzimático formado por cinco ribonucleoproteínas nucleares que elimina los intrones y empalma los exones restantes. La gracia de este complejo es que, en algunos genes (no ocurre en todos) puede reconocer como exones diferentes secuencias y empalmarlos de diferentes modos, dando lugar a distintas moléculas de ARNm alternativas.
De esta forma, con únicamente una secuencia de ADN, podemos obtener diferentes moléculas de ARNm y, por ende, podemos sintetizar distintas proteínas.
Aunque, a diferencia del generador de valses de Mozart, este mecanismo no se da al azar en nuestro organismo y, en caso de hacerlo, supondría un error catastrófico para la vida, nos encontramos ante todo un “Genetisches Würfelspiel”. Si bien, la creación de este gran generador de ARNm alternativos no podemos atribuirla ni a Mozart ni a Bach, sino al azar y a la selección natural que, en muchos aspectos, nos saca ventaja. Pero bueno, no os preocupéis. Ya sabéis el dicho: “de padres cantores, hijos jilgueros”.
Nos leemos en el próximo post ¡Hasta otra!
