El Colegio Americano de Genética Médica (ACMG) recomienda reportar las VUS sobre todo cuando el resultado encaja con los síntomas o antecedentes familiares que motivaron la prueba genética.
En personas asintomáticas, la recomendación general es no informar variantes de significado incierto, salvo excepciones concretas con asesoramiento genético y consentimiento.
Los avances en diagnóstico genético han transformado la práctica clínica. La secuenciación del exoma y del genoma, los paneles multigénicos y otras pruebas permiten identificar con mayor precisión la causa genética de enfermedades raras o la predisposición al cáncer. En muchos casos, estos estudios ofrecen una respuesta que orienta el diagnóstico, el seguimiento familiar o la toma de decisiones reproductivas. Sin embargo, el aumento de la capacidad para detectar variantes genéticas también ha traído consigo un nuevo reto para los profesionales: qué hacer con los resultados que carecen de un significado clínico claro.
Las variantes de significado incierto o VUS no pueden clasificarse en el momento del análisis como patogénicas ni como benignas. Su interpretación depende de la evidencia disponible, que puede ser limitada por diversas causas. Y su detección tiene consecuencias a varios niveles. Por una parte, pueden generar dudas en los profesionales y preocupación en pacientes y familias. Además, pueden derivar en decisiones clínicas inadecuadas si se interpretan erróneamente.
Con el objetivo de aportar criterios comunes para los laboratorios clínicos, la ACMG ha publicado en Genetics in Medicine un documento con puntos a considerar a la hora de informar sobre variantes de significado incierto en pruebas genéticas y genómicas germinales.
Cuándo informar sobre una VUS en pruebas genéticas sintomáticas
La recomendación central del documento es que las VUS deben comunicarse en la mayoría de las pruebas genéticas germinales realizadas en personas con signos o síntomas, siempre que la variante esté relacionada con el fenotipo que motivó el estudio.
Esto incluye pruebas en distintos momentos clínicos, como el diagnóstico prenatal, perinatal, pediátrico, adulto o post mortem, siempre que exista una sospecha razonable de enfermedad genética. En estos casos, informar la VUS puede ser útil porque permite buscar evidencias adicionales como analizar a los progenitores para comprobar si la variante apareció de novo, realizar estudios de segregación familiar, realizar análisis de ARN o ensayos funcionales o consultar con otros laboratorios y bases de datos.
Los expertos también señalan que no todas las VUS tienen el mismo valor clínico. En paneles grandes o en secuenciación de exoma y genoma pueden aparecer variantes en genes con relación limitada con los síntomas del paciente. En esos casos, la ACMG propone que los laboratorios indiquen de forma clara si la variante encaja o no con el cuadro clínico. Las variantes con baja correlación podrían no incluirse en el informe principal o situarse en secciones separadas, para reducir el riesgo de sobreinterpretación.
Además, cuando una VUS aparece en heterocigosis en un gen asociado solo a enfermedad autosómica recesiva y no se identifica una segunda variante en el otro alelo, los laboratorios pueden decidir no comunicarla, salvo que el gen tenga una relación muy sólida con el fenotipo de la persona estudiada.
En las pruebas genéticas asintomáticas se recomienda prudencia como norma general
En personas asintomáticas (sin signos de enfermedad), la recomendación general es no informar sobre las VUS. La ACMG incluye en este grupo los hallazgos secundarios o incidentales, los cribados poblacionales para riesgo de enfermedad, la secuenciación neonatal sin hallazgos clínicos o metabólicos compatibles, las pruebas farmacogenómicas sin antecedentes de respuesta adversa o inesperada a medicamentos, el cribado de portadores realizado en una sola persona y las pruebas prenatales cuando el hallazgo no se relaciona con datos clínicos prenatales o antecedentes familiares .
La razón principal es que, en ausencia de síntomas o historia familiar compatible, la probabilidad previa de que una VUS explique una enfermedad es baja. Informar sobre ella puede generar más incertidumbre que beneficio y favorecer seguimientos innecesarios. Este criterio se alinea con recomendaciones previas de la ACMG para hallazgos secundarios en exoma y genoma, en las que se prioriza reportar las variantes patogénicas o probablemente patogénicas.
No obstante, el documento reconoce algunos escenarios en los que puede haber excepciones. Por ejemplo, en el cribado preconcepcional o prenatal de portadores, puede considerarse informar de una VUS de mayor sospecha si aparece en el mismo gen en el que la pareja reproductiva tiene una variante patogénica o probablemente patogénica. También se contempla la posible comunicación de ciertas VUS en cribados poblacionales de enfermedades altamente accionables, farmacogenómica relacionada con toxicidad grave, diagnóstico prenatal con fenotipos incompletos o cribado neonatal cuando la VUS aparece en trans con una variante patogénica o probablemente patogénica y existe una prueba clínica o bioquímica de confirmación .
Estas excepciones, señala la ACMG, deberían ir acompañadas de educación previa de los pacientes, su consentimiento explícito y el adecuado asesoramiento genético. No se plantean como una práctica rutinaria.
Mayor clasificación de las VUS y recomendaciones sobre la actualización
La ACMG anticipa la utilización de términos como VUS–low, VUS-mid y VUS-high, destinados a diferenciar variantes con menor, intermedia o mayor evidencia de posible patogenicidad. Esta clasificación podría ayudar a priorizar qué variantes requieren seguimiento, estudios familiares o reevaluación. En caso de que se utilicen estas subcategorías, la recomendación es que los informes expliquen su significado y permitan distinguir las variantes con más probabilidades de cambiar hacia patogénicas de aquellas con más probabilidades de reclasificarse como benignas .
En cuanto a la actualización de informes, el documento recomienda que los laboratorios revisen y comuniquen cambios relevantes en la clasificación de variantes. Las reclasificaciones que modifican de forma sustancial la interpretación clínica deberían tener prioridad, especialmente cuando una variante pasa de VUS a patogénica o probablemente patogénica, o cuando una variante previamente considerada relevante deja de serlo .
Finalmente, la ACMG también anima a los laboratorios a incluir recomendaciones de seguimiento específicas en los informes cuando una VUS pueda resolverse con estudios adicionales. Por ejemplo, indicar si el análisis de los progenitores podría demostrar que una variante es de novo y cambiar su clasificación .
Implementar las recomendaciones requerirá coordinación y recursos
Las recomendaciones sobre cómo informar sobre las VUS buscan un equilibrio entre aprovechar la utilidad de las VUS cuando pueden contribuir al diagnóstico y limitar su comunicación cuando aportan incertidumbre con bajo beneficio clínico. En definitiva, hay que contextualizar cada variante y mantener una comunicación continua entre laboratorio y profesionales sanitarios.
La publicación de estos puntos a considerar llega en un momento en el que las pruebas genéticas forman parte creciente de la práctica clínica en España (todavía sin especialidad de genética implementada) y en otros países. Sin embargo, aplicar estas recomendaciones será complejo. Muchos laboratorios todavía no utilizan subcategorías de VUS y la reevaluación periódica de variantes exige tiempo, personal y sistemas de información adecuados. La implementación requiere protocolos claros, formación de los profesionales y estrategias de comunicación entre laboratorios, especialistas y equipos de asesoramiento genético.
Artículo
Mighton C, et al. Points to consider for the reporting of variants of uncertain significance in germline genetic and genomic testing: A statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2026 Jun 12:102583. doi: 10.1016/j.gim.2026.102583.
