Rubén Megía González
Cómo influye el genoma de un individuo en la acción de un fármaco
Cierra los ojos y sitúate: tu hija pequeña se ha levantado con un intenso dolor de cabeza y fiebre. Decides tomarte un día libre en el trabajo y visitas con la pequeña la consulta de su médico, el doctor García. El doctor hace las cuestiones rutinarias y llegado el momento realiza un rápido análisis del genoma de la paciente. Imagina tu cara cuando, simplemente con esos datos, consigue “adivinar” que el medicamento adecuado para tu hija no es el típico paracetamol, ya que, según él, la niña presenta un alelo mutado que en el gen CYP2E1 que desemboca en un metabolismo lento de este fármaco, pudiendo producir toxicidad. Futurista, ¿verdad?
La realidad es que esta situación no está tan alejada de la realidad como seguramente pensarás; la gran mejora en la relación entre el rendimiento y el precio de la secuenciación genómica y los estudios de genes relacionados con el metabolismo de diferentes fármacos harán posible que esta situación se dé de forma más o menos habitual en las clínicas. Estos estudios sobre la variación de respuesta a un fármaco en relación al genoma del individuo son llevados por la farmacogenética.
Algunos de los grupos de genes más estudiados por la farmacogenética son las familias de genes CYP1, CYP2, CYP3 y CYP4 que codifican para los enzimas del Citocromo P450. Estos enzimas se ocupan del metabolismo de más del 90% de los fármacos más comunes. En el ejemplo de la introducción, la hipotética niña sufría una mutación en el gen CYP2E1, que pertenece a la familia CYP2. Otros importantes genes de esta familia son el CYP2C19, el primer gen de esta familia que fue relacionado con el metabolismo lento de algunos fármacos, y el CYP2C9.
CYP2C19
Este gen, ubicado en el cromosoma 10 humano, está relacionado con el metabolismo de algunos fármacos antidepresivos entre otros. Se observan principalmente tres variantes de este gen: el alelo salvaje o normal CYP2C19*1 (A1) y los alelos mutados CYP2C19*2 (A2) y CYP2C19*3 (A3). Aquellos individuos que tengan una o dos copias de A1 (A1/A1, A1/A2 o A1/A3) poseerán un metabolismo rápido para los sustratos de este enzima, mientras que aquellos que no la tengan (A2/A2 o A3/A3, A2/A3) presentarán un metabolismo disminuido o lento. La importancia del estudio farmacogenético de este gen radica en que, por ejemplo, los individuos con alelos que provocan una actividad disminuida del enzima (metabolizadores lentos) necesitan dosis mucho mayores (hasta cuatro veces) para desarrollar el mismo efecto y alcanzar igual concentración de medicamento en el organismo que aquellos individuos con alelos que provocan un metabolismo rápido para estos medicamentos.
Un ejemplo en el que se pueden observar estas diferencias es el caso del fármaco omeprazol para el cual es necesario, en el caso de los metabolizadores lentos, una dosis menor (20mg 2 veces al día) que en el caso de los metabolizadores rápidos (80mg 2 veces al día). Esta disminución de la dosis se debe a que los metabolizadores lentos no son capaces de eliminar el medicamento a una velocidad adecuada y lo acumulan, pudiendo ser tóxico.
CYP2C9
La proteína codificada por este gen presenta como sustratos la fenitoína, la warfarina, la tolbutamida y antiinflamatorios no esteroideos entre otros. Al igual que el anterior gen, se observan varios alelos de este gen. Las formas CYP2C9*2 y CYP2C9*3 producen una disminución en la capacidad metabólica del enzima que codifican en relación con el enzima codificado por el gen normal. El sustrato warfarina, anteriormente nombrado, es el anticoagulante oral más utilizado en países como Estados Unidos. En el caso de este sustrato, variantes con función disminuida, como CYP2C9*2 y CYP2C9*3, pueden provocar que la dosis de este medicamento no sea la adecuada, causando hemorragia (especialmente en individuos portadores de dos alelos CYP2C9*3).
Estos dos ejemplos de genes que hemos mostrado están centrados en el metabolismo de medicamentos, pero también es necesario estudiar el transporte de estos en el organismo del paciente para intentar “adivinar” aquellos fármacos que serán óptimos en cada individuo.
Tu hipotético “yo” de esta realidad paralela ya ha oído hablar de que el diagnóstico de su hija no puede estar basado simplemente en el metabolismo de un medicamento, así que le preguntas al excelentísimo doctor García si tu pequeña tiene algún otro problema relacionado con estos medicamentos. El doctor asiente, añadiendo que tu niña también presenta una mutación en una de sus copias del gen MDR1, un gen que codifica una proteína de transporte, la Pgp. El doctor concluye serenamente que esto no tendría efecto alguno en el efecto del fármaco que le va a recetar.
Glicoproteína-P (Pgp)
Esta proteína es conocida como la principal responsable del fenómeno de resistencia tumoral a múltiples fármacos (MDR), mediante el bombeo del fármaco al exterior de la célula. La Pgp se presenta en las células que recubren el tracto intestinal, condicionando la absorción de los medicamentos por éste. Así, esta proteína es de gran importancia en la excreción de metabolitos en orina, bilis y luz intestinal, además de en el transporte de fármacos a su lugar de acción. El gen codificador de Pgp es el ABCB1, también conocido como MDR1.
Un claro ejemplo del efecto que tienen las distintas variaciones de MDR1 se observa en el fármaco digoxina, utilizado en tratamientos del corazón. La concentración en sangre de digoxina aumenta drásticamente (en un 38%) si el individuo presenta en sus dos copias cromosómicas una variante del gen MDR1 (una timina en lugar de una citosina en la posición 3.435) en comparación a un individuo que presente en una o en dos copias la variante normal. Esta variante reduce notablemente la expresión de Pgp en el duodeno y también en el riñón por lo que la digoxina es filtrada mucho menos en homocigotos para esta mutación.
Ahora, conociendo las bases biológicas de los poderes de “adivinación” del médico de tu hipotética hija, es hora de que vuelvas a tu realidad con no demasiados años de diferencia tecnológica en este ámbito.
Bienvenido/a a la Medicina del futuro.
