Carlos Hernández Pérez

En el mundo de la oncología se pensaba desde hace mucho tiempo que las mutaciones siempre se acumulaban gradualmente durante el desarrollo del tumor. ¿Os podéis imaginar lo que sucedería si varios cromosomas se fragmentasen y se volviesen a unir aleatoriamente entre ellos? Pues precisamente se han descubierto dos mecanismos mutagénicos que se alejan de la visión gradualista de las mutaciones: la cromoplexia y la cromotripsis.

¿Te animas a conocerlas?

Como sabréis, el correcto estado del genoma asegura el funcionamiento de todo nuestro cuerpo. De hecho, algunas alteraciones sobre el material genético pueden dar lugar a que una célula normal se convierta en una célula tumoral. Y por si fuera poco, esta célula tumoral y sus hijas pueden seguir acumulando mutaciones que pueden hacerlas más agresivas o resistentes a tratamientos.

Hasta hace poco tiempo se pensaba que la acumulación de mutaciones en cáncer era gradual. Sin embargo se han descubierto recientemente la cromoplexia y la cromotripsis: dos tipos de alteraciones que afectan a la estructura del cromosoma de una forma mucho más brusca.

Cromoplexia

Comenzaremos con la cromoplexia. El término fue acuñado en 2013 por Sylvan Baca y colaboradores. Este concepto es fácil de entender si nos fijamos en su etimología: “cromo-“ hace referencia a cromosoma y “-plexia” proviene de la palabra griega pleko, que significa tejer o entrelazar. De este modo, los cromosomas se entrelazan, y dan como resultado una acumulación de traslocaciones en varios cromosomas simultáneamente. Los cromosomas resultantes no muestran apenas variaciones numéricas, solo estructurales.

Como diría el autor que describió el proceso,

“los cromosomas se han entrelazado”

No se conocen muy bien los mecanismos que provocan la cromoplexia, pero se cree que podrían estar relacionados con daños sobre el ADN inducidos por factores de transcripción. Este es un grupo de proteínas que se unen al ADN y regulan el proceso de transcripción. De hecho, los reordenamientos cromopléxicos se asocian a puntos de transcripción activa y a cromatina abierta.

Cromotripsis

Por otro lado, nos encontramos con la cromotripsis. Parece que en 2011 Philip J. Stephens y colaboradores también se decantaron por usar raíces griegas para acuñar este término. “Cromo-“ vuelve a hacer referencia a cromosoma y “-tripsis” proviene del griego y hace referencia a destruir algo en partes pequeñas. Podemos encontrar esta raíz en la palabra tripsina, una enzima que destruye las proteínas en partes pequeñas (péptidos).

La cromotripsis también es un reordenamiento cromosómico en el que cientos de regiones cambian simultáneamente en uno o varios cromosomas. Pero entonces, ¿Cuál es la diferencia con la cromoplexia? La diferencia se encuentra en las regiones cromosómicas implicadas y en la cantidad de alteraciones, más adelante detallaremos este punto, ahora fijémonos en un ejemplo de cromotripsis para entenderlo mejor.

El descubrimiento de la cromotripsis sacó a la luz un mecanismo “explosivo” de desestabilización rápida del genoma. Este mecanismo muestra que la acumulación de alteraciones en cáncer no tiene por qué ser gradual.

Parece que el desencadenamiento de la cromotripsis está influido por factores de estrés que provocan roturas sobre la doble hebra de ADN. No obstante, estas roturas ocurren en todo el genoma y no en un solo cromosoma, que es donde ocurre la cromotripsis. Ya existen algunas teorías, pero todavía se está debatiendo cual es el desencadenante de este mecanismo.

Diferencias entre cromoplexia y cromotripsis

Ahora que hemos entendido que es la cromoplexia y la cromotripsis y hemos comprobado sus similitudes podemos centrarnos en sus diferencias:

• La cromoplexia involucra varios segmentos de ADN en múltiples cromosomas. La cromotripsis por el contrario, involucra regiones de ADN en uno o dos cromosomas.
• Aunque afecte a varios cromosomas, la cromoplexia implica menos reordenamientos que la cromotripsis.
• Hemos visto que tanto en la cromoplexia como en la cromotripsis hay pérdidas de ADN, pero estas son mayores y más abundantes en la cromoplexia.
• En la evolución de un tumor, la cromotripsis puede ser un evento puntual en la progresión inicial. En cáncer de próstata se ha comprobado que la cromoplexia puede ocurrir más de una vez.
• La cromotripsis es un fenómeno relativamente infrecuente en cáncer. Sin embargo, la cromoplexia es muy común en cáncer de próstata.

El descubrimiento de la cromoplexia y la cromotripsis ha sucedido hace relativamente poco y ha sacado a la luz dos factores clave en la evolución tumoral. Además, conocer estos mecanismos ha cambiado las ideas que teníamos sobre los mecanismos oncogénicos: a diferencia de las visiones gradualistas sobre la acumulación secuencial de mutaciones, estas alteraciones  ocurren de forma discontinua en la evolución del tumor y generan un cambio brusco en el genoma. Estudiar las causas y consecuencias de estas alteraciones genómicas será un problema serio en la biología del cáncer. A la vez se plantearán importantes desafíos en oncología con relación a los tratamientos y a los mecanismos de resistencia ante estos.

Bibliografía

Baca, S. C., Prandi, D., Lawrence, M. S., Mosquera, J. M., Romanel, A., Drier, Y., Park, K., Kitabayashi, N., MacDonald T. Y., Ghandi, M., et al. (2013). Punctuated evolution of prostate cancer genomes. Cell, 153. 666-677.  https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.03.021

Shen, M. M. (2013). Chromoplexy: A new category of complex rearrangements in the cancer genoma. Cancer Cell, 23, 567-569. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2013.04.025

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