INTRODUCCIÓN

La ontología del fenotipo humano (HPO) (Human Phenotype Ontology) es un vocabulario estandarizado de signos y síntomas descritos en el amplísimo conjunto de las enfermedades humanas. Consta de más de 13.000 términos que describen anomalías fenotípicas (Köhler S et al., 2009, 2017, 2019). Se ha sugerido que el gen ZNF469 pueda alterar factores de transcripción o factores reguladores extranucleares de la síntesis u organización de las fibras de colágeno, por el porcentaje de homología que presenta con ciertas proteínas formadoras de colágenos. Se ha demostrado que variantes patogénicas en este gen causan el denominado síndrome de córnea frágil (Orphanet, 2023). La web HPO detalla actualmente en relación al gen ZNF469 50 términos fenotípicos (https://hpo.jax.org/app/browse/gene/84627) que, agrupados por su mayor similitud, revelan las principales características que describe la literatura: distrofia corneal, miopatía, displasia de cadera, hipotonía neonatal y deterioro auditivo neurosensorial. Cada término incluido en HPO define una anomalía fenotípica, recopilando  la información existente acerca de cada uno en las bases de datos de Orphanet, DECIPHER y OMIM. Además de no haberse definido aún con precisión la función del gen ZNF469, no se ha demostrado su causalidad con alteraciones del colágeno en humanos y sigue sin considerarse entre los principales genes de susceptibilidad a las enfermedades del tejido conectivo como la osteogénesis imperfecta o el síndrome de Ehlers-Danlos (SED). Este grupo de patologías sigue constituyendo un amplio grupo de entidades de gran heterogeneidad clínica y genética. Siendo el principal ejemplo el SED, es evidente que abarca un grupo de alteraciones genéticas raras provocadas por un defecto en la síntesis de colágeno cuya gravedad puede manifestarse desde levemente hasta potencialmente mortal.

El síndrome de fragilidad corneal (OMIM*612078) es un subtipo de SED caracterizado como un trastorno multisistémico del tejido conectivo, hereditario y poco frecuente. Se asocia principalmente con manifestaciones oculares graves, como adelgazamiento de la córnea, distrofia corneal y alta miopía; sus manifestaciones extraoculares asociadas incluyen la pérdida auditiva, displasia del desarrollo en la cadera e hipermovilidad articular. Presenta una herencia autosómica recesiva y se clasifica en tipo 1 o tipo 2, según sea causado por cambios en el gen ZNF469 (OMIM*612078; cr. 16q24.2) o PRDM5 (OMIM*614161; cr. 4q27), respectivamente (Walkden, 2019).

El gen ZNF469 pertenece a una familia de genes que codifican proteínas con dominios estructurales en dedo de zinc, uno de los grupos más abundantes del proteoma humano, implicados en numerosas funciones moleculares. Destaca su papel en el desarrollo e integridad de la córnea, como determinante de su grosor. Las mutaciones en este gen se han visto relacionadas con una regulación negativa de genes que codifican moléculas involucradas en el desarrollo y mantenimiento de la matriz extracelular, incluidos los colágenos fibrilares (Rohrbach et al., 2013).

Dado el carácter de herencia autosómico recesivo del gen ZNF469, la mayoría de los casos publicados se han dado en descendientes de progenitores consanguíneos o pertenecientes a poblaciones con un ancestro claramente endogámico  (Burkitt Wright et al., 2011).

Presentamos un caso de un paciente cuyos progenitores se encuentran emparentados en segundo grado. El estudio genético del paciente y sus progenitores reveló la existencia de un haplotipo de alto riesgo para pérdida de función del gen ZNF469, dado que portaba un cambio de aminoácido drástico unido en máximo desequilibrio de ligamiento a una mutación de codón de parada en dicho gen. La predicción funcional “in silico” (Software Alamut) del cambio de aminoácido revelaba la modificación severa de la proteína Znf469 en la que se traduciría, probablemente deletérea. El paciente ha heredado dicho haplotipo de ambos progenitores, habiendo desarrollado un fenotipo muy característico y peculiar que permite corroborar la implicación de la alteración genética del gen ZNF469 en el desarrollo de colagenopatías.

CASO CLÍNICO

Se presenta el caso de un niño de 2 años, primer descendiente de una pareja sin antecedentes personales destacables, remitido para estudio genético por hipotonía moderada al nacimiento. Pertenecientes a población de origen pakistaní, la localización geográfica de procedencia de los cuatro abuelos era Gujrat. La familia refiere elevada consanguinidad familiar, siendo ambos progenitores primos hermanos. La construcción del árbol familiar evidencia que su abuelo materno y abuela paterna son hermanos, al igual que su abuela materna y abuelo paterno. La sospecha diagnóstica inicial es de patología grave y probable patrón de herencia recesivo.

El embarazo fue controlado, inicialmente en Pakistán y posteriormente en España. La madre presentó hipotiroidismo gestacional no tratado, prueba de tolerancia oral a la glucosa atípica y polihidramnios. El paciente nació por parto vaginal único y espontáneo a las 37 semanas de gestación, presentando un peso de 3.050 kilogramos, con percentiles de talla y perímetro cefálico adecuados para la edad gestacional. La monitorización de las constantes mostró frecuencia cardiaca entre 150-160 latidos por minuto y saturación O2: 96-100%. Buena entrada de aire bilateral y tono rítmicos sin soplos.

En el momento del nacimiento, al retirar al neonato del contacto con la madre, se observó la existencia de tiraje subcostal llamativo. Debido a este motivo, se solicitó su ingreso en neonatos para observación y monitorización hasta valorar posibles sospechas diagnósticas.

Al ingreso presentó normalidad de constantes vitales, sin signos de dificultad respiratoria. El fenotipo se describió utilizando los términos de la ontología del fenotipo humano (HPO) que proporcionan un vocabulario estandarizado de anomalías fenotípicas identificadas en enfermedades humanas. Se observó una marcada hipotonía cervical con nulo sostén cefálico, tendencia a la hiperextensión de tronco, hipotonía global de predominio axial con reflejos osteotendinosos preservados, dedos largos con clinodactilia e hiperlaxitud en ambos miembros superiores. La descripción fenotípica exhaustiva del paciente en términos HPO (Köhler et al., 2021) se describe en la tabla 1.

Tabla 1. Descripción fenotípica completa del paciente, basada en el gen ZNF469, desde el nacimiento hasta los 3 años y 4 meses de edad, utilizando terminología de Human Phenotype Ontology (HPO).

Ante la sospecha de fenotipo sindrómico de posible patrón de herencia recesivo, se llevaron a cabo analíticas metabólicas de sangre y orina.  Los niveles en sangre y orina de aminoácidos, ácidos orgánicos, acilcarnitinas y perfil de esteroles fueron normales, incluyendo homocisteína y alfa-glucosidasa que se asocian a metabolopatías que se relacionan con algunos de los signos observados en el paciente. Se amplió estudió con resonancia magnética craneal que descartaba malformaciones cerebrales. Los estudios genéticos del gen SMN1 y Síndrome de Prader-Willi fueron negativos.

A los dos años de edad presentaba retraso global del desarrollo de probable origen genético, hipotonía, debilidad muscular y síndrome de fragilidad corneal, como subtipo de SED, por lo que se amplió el estudio con exoma clínico dirigido que detectó una variante del SED que podría explicar la laxitud articular y cutánea, con afectación ocular compatible también con el síndrome de fragilidad corneal, trastorno del lenguaje, hipotonía y debilidad muscular.

Metodología empleada

Se empleó secuenciación masiva paired–ends con el secuenciador NextSeq™ (Illumina), mediante valoración cuantitativa y cualitativa con captura y enriquecimiento de las regiones exónicas y de las zonas intrónicas flanqueantes de los 5227 genes contenidos en el panel de secuenciación Custom Constitutional Ponel 17Mb (CCP17) con la tecnología Sureselect Agilent™.

La identificación de las variantes de interés, localizadas en regiones exónicas e intrónicas hasta +/-10 nucleótidos de los genes objeto de estudio, respecto del genoma de referencia (hg19), se llevó a cabo tras el filtrado según criterios de calidad específicos: call quality > 20, cobertura > 10x, Genotype Quality > 20 y Allele frequency > 15. La anotación y filtrado de las variantes se hizo mediante ReflabD8 (base de datos y pipeline propio) y QC1-Interpret-Translationa/™ (QIAGEN). El análisis incluye las variantes intrónicas profundas clínicamente relevantes de los genes analizados, y si procede, el análisis del DNA mitocondrial completo. El análisis de las variantes usando los datos proporcionados por las anotaciones se completó con el Software de interpretación Alamut Visual™ (Interactive Biosoftware).

De acuerdo a la información clínica del paciente, el estudio consistió en el análisis de las variantes patogénicas, probablemente patogénicas y de significado clínico incierto en genes obtenidos a partir de los principales siguientes términos HPO extraídos de la información clínica del paciente, en el momento de la solicitud del estudio genético de exoma clínico: HP:0001252, HP:0000733, HP:0001565, HP:0001582, HP:0001388, HP:0010511, HP:0100499, HP:0001347, HP:0001288, HP:0012758, HP:0000098.

En caso de resultado no concluyente, se efectuó un análisis adicional de las variantes deletéreas y descritas con asociación a patología en HGMD y ClinVar de los 5227 genes secuenciados.

Las bases de datos de referencia utilizadas como bases de datos poblacionales fueron: gnomAD, EXAC y 1000 Genomes. Las bases de datos clínicas consultadas fueron: Human Gene Mutation Database (HGMD versión 2020.4), ClinVar, datos clínicos propios (ReflabDB) y LOVD.

La nomenclatura utilizada para definir las variantes siguió los criterios de la Human Genome Variation Society (HGVS) (http://www.HGVS.org/varnomen), y la clasificación de las variantes se efectuó en base a las recomendaciones del American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) (Richards, 2015) y de la Association for Clinical Genomic Science (ACGS) (Ellard et al., 2020).

RESULTADOS

El estudio genético del exoma clinico identificó la presencia de variantes posiblemente patogénicas en el gen ZNF469 (OMIM*612078; cr. 16q24.2), IDUA (OMIM*252800; cr. 4p16.3), LNS1 (OMIM*610350; cr. 15q26.3) y BRF1 (OMIM*604902; cr. 14q32.33), previamente asociadas a la clínica del paciente.

Como hallazgo fundamental se identificó la presencia, en aparente homocigosis, de una alteración genética probablemente patogénica en el gen ZNF469 y mayoritariamente compatible con el fenotipo descrito en el paciente. Adicionalmente, se ha hallado una variante patogénica en heterocigosis en el gen IDUA y otras dos variantes de significado clínico incierto, en homocigosis, en los genes ZBRF1 y LNS1, respectivamente.

Se propuso como base molecular del fenotipo del paciente, la existencia en el gen ZNF469 (NM_001367624.2) de dos variantes posiblemente funcionales en aparente homocigosis: c.8590C>G, p.(Pro2864Ala) y c.10332dupG, p.(Arg3445Alafs*58), ambas localizadas en la única región codificante que, no interrumpida por ninguna zona intrónica, contiene 3953 codones.

La variante c.8590C>G, p.(Pro2864Ala), descrita con código rs751901105, tiene la frecuencia descrita más elevada entre las poblaciones del sur de Asia (Gujrat), validada en un 0,0307%. El software de predicción funcional in silico Alamut v.1.7.2 sugiere su patogenicidad (Clinvar ID:1199946; no descarta su posible capacidad funcional).

La variante c.10332dupG, p.(Arg3445Alafs*58) genera, por duplicación del nucleótido G en posición 10332, un cambio de tipo frameshift o interrupción en el marco de lectura en la posición 3445 de la proteína. Este cambio provoca una substitución de aminoácidos, arginina por alanina, resultando en un cambio en la pauta de lectura. La proteína codificada presentará 3503 residuos, respecto a la proteína nativa que cuenta con 3953, como consecuencia de que se origina un codón de parada prematuro 58 posiciones después. La frecuencia descrita (código rs764470052) de la variante detectada en la familia destaca fundamentalmente entre las poblaciones del sur de Asia (origen de la familia), validada en un 0,00459%. El software de predicción funcional  in silico Alamut v.1.7.2 sugiere su patogenicidad.

En el estudio genético de ambos progenitores se hallaron ambas mutaciones en heterocigosis. Este resultado corroboró que el paciente era portador homocigoto de ambas alteraciones genéticas c.8590C>G, p.(Pro2864Ala) y c.10332dupG, p.(Arg3445Alafs*58) en el gen ZNF469, existentes en desequilibrio de ligamiento en el cromosoma heredado de cada progenitor. Sus características moleculares, en el marco del fenotipo desarrollado, sugerían que el haplotipo formado por ambas alteraciones genéticas en cis, tenía una capacidad de producir la pérdida completa de función del alelo del gen ZNF469 que lo contiene.

Se estima que evolutivamente, la variante deletérea c.10332dupG, p.(Arg3445Alafs*58) se produjo en un cromosoma que ya portaba la variante c.8590C>G, p.(Pro2864Ala), manteniendo la primera menor frecuencia que la segunda en las poblaciones del sur de Asia, en que se distribuye el haplotipo fundamentalmente.

El paciente resultó además portador de otras variantes de posible capacidad deletérea a patologías graves, como la variante de susceptibilidad a Mucopolisacaridosis (c.1469T>C p.(Leu490Pro) detectada en el gen IDUA pero en heterocigosidad y sin sospecha de producir enfermedad, por tener patrón de herencia recesivo puro. Las mutaciones de este gen son responsables del desarrollo de mucopolisacaridosis tipo I o síndrome de Hurler. A pesar de ello se indicó estudio metabólico completo, dentro del protocolo de estudio de neuropediatría para pacientes con fenotipos sindrómicos asociados a trastorno del neurodesarrollo no filiados, que incluye el despistase de mucopolisacaridosis tipo I; se descartaron todas las alteraciones metabólicas analizadas.

No se encontraron en el paciente otras variantes de posible capacidad deletérea en otros genes que, ni en dominancia ni en recesividad, pudieran causarle signos y/o síntomas asociados a otras patologías que la esperable y derivada del gen ZNF469.

De otras variantes de significado incierto identificadas en el estudio de exoma clínico, también reflejadas en el informe, no se espera un efecto de gen modificador del fenotipo asociado al gen ZNF469. Por lo tanto todos los términos descritos exhaustivamente en el paciente se atribuyen al hecho de que sea portador en homocigosis del haplotipo de probable pérdida completa de función del gen ZNF469. Este conjunto de variantes fueron evaluadas con rigurosidad, dada su baja frecuencia de distribución en las poblaciones con frecuencias validadas en las bases de datos públicas de variantes genéticas (datos no mostrados). Este hecho es frecuente cuando se estudian pacientes pertenecientes a esas poblaciones, con menor acceso a la prueba de secuenciación de exoma clínico. No se realizó estudio de segregación en los progenitores de ninguna de estas otras variantes identificadas.

Por último y digno de mención, se identificaron en el paciente tres variantes adicionales de significado incierto que, si bien se presentaron en heterocigosis, se postula pudieran tener cierta asociación con la hipotonía que desde periodo neonatal mantiene el paciente, contribuyendo en alguna medida con su potencial biológico; son:

• La variante de susceptibilidad asociada a distrofia muscular de cinturas 10 (OMIM*608807), a miopatía miofibrillar 9 (OMIM*603689), a miopatía de Salih (OMIM*611705) y a distrofia muscular tibial (OMIM*600334) c.11324A>G, p.(Asn3775Ser) en el gen TTN en heterocigosidad. Se ha descrito con herencia autosómica dominante para el fenotipo asociado a miopatía de Salih y distrofia muscular tibial.
• La variante de susceptibilidad asociada al síndrome de Lilkist (OMIM*619080) y al síndrome Delpire-McNeill (OMIM*619083) c.2750T>A, p.(Val917Glu) en el gen SLC12A2, en heterocigosidad, descrita con herencia autosómica dominante para el OMIM*619083.
• La variante de susceptibilidad asociada a miopatía nemalínica 6 (OMIM*609273) detectada en el gen KBTBD13, c.1150G>A p.Gly384Ser, en heterocigosidad, descrita con herencia autosómica dominante.

Debido a que la variante en el gen ZNF469 no explicaba por completo la persistencia de hipotonía y debilidad muscular en el paciente, se procedió a la realización de una biopsia muscular, obteniendo normalidad tanto en la morfología como en la histoquímica e inmunomarcaje del panel de proteínas sarcolémicas.

DISCUSIÓN

La consanguinidad familiar se define como el grado de parentesco entre dos personas que comparten un antepasado común. El riesgo de que se transmitan enfermedades hereditarias es mayor, aún más si pertenecen a poblaciones en las que existe una clara endogamia desde muchas generaciones.

El principal efecto derivado es el conocido como depresión consanguínea, consistente en la disminución de la eficacia biológica debido a la pérdida de variabilidad genética, como consecuencia de la homocigosidad o expresión de alelos recesivos procedentes de ambos progenitores. Este suceso provoca una acumulación de mutaciones que, en condiciones normales quedarían enmascaradas por la presencia de la copia consenso del alelo. Sin embargo, se expresan causando la disminución en la eficacia del organismo y, en algunos casos, determinando su inviabilidad o incluso su muerte prematura.

En consecuencia, se ha comprobado que los descendientes de uniones consanguíneas presentan una elevada probabilidad de padecer patologías mendelianas de carácter recesivo, así como patologías complejas de carácter multifactorial (Besante, 2019).

En la actualidad, las uniones endogámicas continúan siendo un fenómeno universal representando el 10,4 % de los matrimonios de la población mundial. Sin embargo, no sigue una distribución homogénea. Entre las poblaciones con mayor frecuencia se encuentran las poblaciones de Pakistán y la India, donde se estima que en algunas comunidades asciende hasta un 70%. Estas uniones se ven favorecidas por razones religiosas, económicas y culturales. En contraste, tanto en América como en la mayor parte de Europa la prevalencia es menor, presentando porcentajes menores del 1% (Pinto Escalante, 2006; Ellard, 2020).

El patrón de consanguinidad de nuestro paciente no se trata de un hallazgo sorprendente, pues sus antecedentes familiares son de origen pakistaní con localización geográfica en Guyarat, sur de Asia, cuya región presenta además una endogamia considerable. El árbol genealógico familiar  pone además de manifiesto la existencia de una consanguinidad directa, por ser ambos progenitores primos hermanos; abuelo materno y abuela paterna hermanos, además de abuela materna y abuelo paterno hermanos.  El grado de parentesco favoreció la heredabilidad en homocigosis del haplotipo de pérdida de función en el gen ZNF469, portando las variantes patogénicas p.(Pro2864Ala)/p.(Arg3445Alafs*58).

Se estima que evolutivamente, la variante deletérea c.10332dupG, p.(Arg3445Alafs*58) se produjo en un cromosoma que ya portaba la variante c.8590C>G, p.(Pro2864Ala), manteniendo la primera menor frecuencia que la segunda en las poblaciones del sur de Asia, en que se distribuye el haplotipo fundamentalmente. En esta población habrán individuos que porten únicamente la variante c.8590C>G, p.(Pro2864Ala) en heterocigosis y consecuentemente dicha variante deletérea en homocigosis, con mayores frecuencias que en otras poblaciones. Sería de enorme interés conocer si los individuos portadores de p.(Pro2864Ala) en homocigosis tiene fenotipo, y cuales son exactamente los términos HPO que presentan.

Aunque no se han publicado artículos científicos sobre las variantes patogénicas identificadas en el paciente, sí existen referencias de pacientes afectos de síndrome de córnea frágil con variantes homocigotas en el gen ZNF469 en población pakistaní. Cabe destacar el interés de describir más exhaustivamente el haplotipo de riesgo identificado en nuestro paciente en esta población. Consideramos que este gen debería ser considerado como uno de los principales genes de susceptibilidad o riesgo de patologías, de moderadas a graves, del  tejido conectivo.

La descripción exhaustiva del fenotipo del paciente evidenció que no presentaba todos los términos HPO relativos al gen ZNF469 (Tabla 1), reforzando su interés tanto previamente al estudio genético de exoma (o genoma, como será en un futuro cercano) como posteriormente; ello permite completar la descripción de los términos asociados al gen e incluso ampliarlos. La duda acerca de la existencia de términos no relacionados, permite revisar otras variantes patogénicas, probablemente patogénicas y de significado clínico incierto, en otros genes asociados a patologías con relación aparente con la clínica del paciente. En nuestro caso, el término hipotonía nos ha hecho considerar las variantes identificadas en heterocigosis y de significado incierto en el gen TTN, y gen KBTBD13, asociadas a ciertas miopatías. De momento han sido descartadas como de posible patogenicidad, mediante biopsia muscular en el paciente.

Podemos concluir que en estos casos de alto grado de alta consanguinidad redundante, es esencial el acceso a una consulta de asesoramiento genético de alta calidad. Ante la detección de anomalías en el momento del nacimiento de la descendencia de este tipo de parejas, es básica la historia familiar basada en el árbol genealógico y la información de la población de procedencia. La tendencia actual en estos casos es proceder con el estudio del exoma clínico en ambos progenitores, para llevar a cabo un estudio de compatibilidad entre ellos. Esta estrategia permite realizar un diagnóstico y/o asesoramiento genético preconceptivo adecuado en su descendencia y la de familiares de primer grado.

En las referencias lingüísticas relacionadas con los términos HPO traducidos para la descripción del paciente es importante tener en cuenta en la traducción del/los término/s que incluyan “impairment”, que pudiera provocar una objeción por inconsecuencia al traductor por el hecho de que no traduzca “lo mismo por lo mismo”. A veces no queda más remedio que hacerlo así por lo que se llama en Lingüística la discordancia de los campos semánticos, haciendo inevitable utilizar dos palabras diferentes al traducirlo. No es el caso de dicho término inglés, cuyo significado cabe recoger por palabras como “daño” y probablemente mejor en ese contexto por “déficit” o “deterioro” -más precisas que “dificultad”.

Respecto a la traducción del término HP:0001519, no cabría traducir por “estatura alta desproporcionada”, que sería una expresión imprecisa por no especificar si la elevación de la somatometría afectaría a la totalidad del cuerpo o a alguna de sus partes. Preferible sustitución por “estatura en proporciones más elevadas”.

Respecto a la traducción del término HP: 0007517; palmoplantar  cutis laxa, debe traducirse atendiendo para empezar a nuestro “orden de palabras” español en el que el nombre precede al adjetivo.  En lo demás, se trata de la elección entre cutis/piel. Los dos términos son correctos, los dos son de origen latino y hoy pertenecen a la lengua común, popular, hablada (a diferencia del  griego, “dermis”, que se adoptó en nuestra lengua, y en otras, como cultismo).  Sin embargo, los dos términos usuales no lo son en el mismo grado. “Cutis”, según la RAE, es  “Piel que cubre el cuerpo humano, principalmente la del rostro”.  En efecto, en el uso actual “cutis” es sobre todo la piel de la cara, incluso, más concretamente, la piel de la cara de la mujer. Como dice el citado Diccionario, es una palabra masculina -el femenino se usa menos- por lo que debería corregirse, en todo caso, “cutis laxa”, si se utiliza este término, por “cutis laxo”.  Pero preferiblemente debería emplearse en lugar de “cutis” la palabra “piel” al referirse en concreto a la zona “palmoplantar” o incluso el cultismo procedente del griego “dermis.”

CONCLUSIONES

La consanguinidad familiar y pertenencia a población endogámica, constituyen los principales riesgos de aparición de enfermedades hereditarias.

La descripción de variantes genéticas en homocigosis en estos casos, permite validar la capacidad deletérea de las mismas, a tener en cuenta cuando aparezcan en heterocigosis y combinadas con otras variantes en otros pacientes afectados con fenotipos similares.

Describimos en población de ancestro pakistaní la existencia de un alelo portador de las variantes c.8590C>G, p.(Pro2864Ala) y c.10332dupG, p.(Arg3445Alafs*58) en el gen ZNF469, existentes en desequilibrio de ligamiento. El genotipo de nuestro paciente, portador de dicho haplotipo en homocigosis, genera la pérdida completa de función del gen ZNF469; se consideró causal del fenotipo que había desarrollado.

La descripción exhaustiva del fenotipo del paciente evidenció que no presentaba todos los términos HPO relativos al gen ZNF469, reforzando su interés tanto previo al estudio genético de exoma como posteriormente. La existencia de términos no relacionados, como la hipotonía neonatal y debilidad muscular de inicio neonatal que presentaba y mantiene el paciente, sugirió revisar otras variantes identificadas en heterocigosis y de significado incierto en el gen TTN, y gen KBTBD13, asociadas a ciertas miopatías, siendo necesaria la ampliación de estudios anatomopatológicos cuando los resultados genéticos no son concluyentes.

La descripción del fenotipo basado en términos y ontología de Human Phenotype Ontology (https://hpo.jax.org/app/), es la clave para el avance de la medicina de precisión en genómica.