Las terapias de ARN (ácido ribonucleico) están emergiendo como una de las herramientas más prometedoras para el tratamiento de diferentes enfermedades. Y es que, a diferencia de otros enfoques más tradicionales, que se centran en las proteínas como dianas terapéuticas, las terapias de ARN actúan en etapas previas a su síntesis. Es decir, las terapias de ARN permiten actuar antes de que se produzca la proteína defectuosa.

En este post, os hablaremos acerca de este tipo de terapias, de cómo funcionan y cuáles son sus aplicaciones y desafíos principales.

Terapias de ARN: tipos y funcionamiento

Por definición, una terapia de ARN es toda aquella que implique la utilización de moléculas de ARN para tratar o prevenir enfermedades. Existen varios tipos de terapias de ARN, cada una con sus mecanismos particulares, que pueden ser aplicadas con diferentes fines:

Terapias de ARN mensajero (ARNm) 

Las terapias de ARNm se basan en la introducción de moléculas sintéticas de ARNm en las células del paciente. Estas moléculas, que contienen las instrucciones para sintetizar proteínas específicas, son utilizadas por la maquinaria celular para generar nuevas proteínas, que pueden ser terapéuticas o estimular la respuesta inmunitaria.

Uno de los ejemplos más conocidos de terapias de ARNm es el caso de la vacuna contra la COVID-19 que elaboraron Pfizer-BioNTech o Moderna. Estas vacunas contienen las instrucciones para elaborar una proteína del coronavirus SARS-CoV-2, inocua para los humanos. Esta proteína permite entrenar al sistema inmunitario para reconocer y atacar el virus en caso de infección.

Las terapias de ARN mensajero también pueden ser una estrategia para el tratamiento de enfermedades raras. Un ejemplo es la terapia en desarrollo para la acidemia propiónica, enfermedad rara causada por una deficiencia de una enzima mitocondrial. En este caso, la terapia permite que los pacientes puedan sintetizar la enzima PCC, cuya ausencia o mal funcionamiento provoca la enfermedad.

Terapias de ARN de interferencia (ARNi)

Estas terapias están basadas en un proceso celular llamado “interferencia de ARN”, que regula la degradación de ARNm específicos de forma natural en nuestro organismo. Al contrario que las terapias de ARN mensajero, que buscan expresar un gen para producir una proteína, estas terapias tienen como objetivo silenciar la expresión de genes específicos e impedir la producción de proteínas con implicaciones negativas en la salud del paciente.

Un ejemplo de terapias de ARNi es el fármaco patsiran, el primer tratamiento de este tipo aprobada por la FDA. Este fármaco, está dirigido de forma específica para pacientes con la enfermedad rara conocida como amiloidosis transtiretina hereditaria. El fármaco patsiran impide la producción de la proteína mutante responsable de la enfermedad, causada por mutaciones en el gen TTR y reduce su acumulación en las células nerviosas.

Terapias de oligonucleótidos antisentido

Estos enfoques terapéuticos se basan en la acción de pequeñas cadenas cortas de nucleótidos (ADN o ARN) complementarias al ARNm del paciente. Al unirse a su ARN mensajero objetivo, se bloquea su traducción y se evita la producción de la proteína causante de la enfermedad o de sus síntomas. Este tipo de fármacos ha demostrado ser de interés para el tratamiento de múltiples enfermedades, como el angioedema hereditario, la esclerosis lateral amiotrófica o la progeria. 

Existen múltiples ejemplos de terapias de oligonucleótidos antisentido. Un ejemplo es el olezarsen, que ha demostrado ser de utilidad clínica para el tratamiento de la hipertrigliceridemia.  Otro ejemplo es el nusinersen, un tratamiento para la atrofia muscular espinal basado en oligonucleótidos antisentido.

Aplicaciones clínicas de las terapias de ARN

Las terapias de ARN tienen aplicaciones en una amplia variedad de campos médicos. Anteriormente hemos comentado algunos de los ejemplos más notorios, pero hay muchísimas más aplicaciones, ya que se trata de un tipo de terapia con un gran potencial en diferentes ámbitos médicos.

En el ámbito del tratamiento de enfermedades infecciosas, el caso más conocido es el de las vacunas para la COVID19 de Pfizer-BioNTech y Moderna. No obstante, se están desarrollando vacunas de ARNm específicas para otras enfermedades infecciosas, como, por ejemplo, la provocada por el virus respiratorio sincitial o el virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH).

En el contexto de las enfermedades metabólicas, anteriormente mencionamos un estudio publicado en Nature, que demostraba el potencial terapéutico de las terapias de ARNm para el tratamiento de la acidemia propiónica.

Otro ámbito en el que las terapias de ARN han demostrado su potencial es en Neurología. Por ejemplo, se ha demostrado que la utilización de oligonucleótidos antisentido dirigidos para impedir la producción de ataxina 2 consigue retrasar los síntomas en ratones modelo con ataxia espinocerebelosa tipo 2.

Las terapias de ARN también están siendo exploradas en el tratamiento del cáncer. Los oligonucleótidos antisentido y el ARNi pueden diseñarse para atacar genes específicos que promueven el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas, ofreciendo una nueva vía para combatir el cáncer a nivel molecular. 

Desafíos y limitaciones

A pesar de su gran potencial, las terapias de ARN se enfrentan a varios desafíos. Una de sus grandes limitaciones es la propia inestabilidad del ARN, ya que se trata de una molécula que se degrada fácilmente en el interior del organismo. Para superar este obstáculo, se están desarrollando diversas estrategias, como el uso de nanopartículas lipídicas para proteger el ARN y mejorar su distribución hacia las células objetivo u otras modificaciones que aumenten la estabilidad del ARN.

Otra de las limitaciones de las terapias de ARN es que lleguen a su objetivo: las células diana donde deben ejercer su acción.  Para lograr que el ARN llegue a estas células, existen diferentes aproximaciones, como encapsular las moléculas en el interior de vectores virales o incorporar moléculas de superficie específicas en las nanopartículas.

Un factor importante a tener en cuenta a la hora de diseñar una terapia basada en ARN es que introducir un ARN extraño en el organismo puede desencadenar una respuesta inmunitaria no deseada. Para reducir esta posibilidad, se introducen modificaciones químicas en el ARN que evitan la activación inmunológica sin comprometer su eficacia terapéutica.

El futuro de las terapias de ARN

Las terapias de ARN se presentan como una herramienta esperanzadora para el tratamiento de múltiples enfermedades. Futuras investigaciones servirán para superar los diferentes desafíos técnicos que presentan, así como para perfeccionar las técnicas de distribución y estabilización del ARN terapéutico.

Si quieres aprender más sobre terapias avanzadas, así como sus aplicaciones en Medicina de Precisión, te interesa nuestro Máster en Medicina de Precisión y Genética Clínica. En él, aprenderás acerca de las principales aplicaciones clínicas de la Genómica y la Medicina de Precisión en diferentes especialidades médicas, como la cardiología, la oncología o la pediatría.