Amparo Tolosa, Genética Médica News

El silenciamiento genético de la ataxina 2 muestra resultados prometedores en el tratamiento de dos enfermedades neurodegenerativas distintas: la ataxia espinocerebelosa tipo 2 y la esclerosis lateral amiotrófica, acaban de revelar dos recientes trabajos con modelos animales.

Ambos estudios utilizan oligonucleótidos antisentido (ASO, por sus siglas en inglés) para bloquear la producción de proteína ataxina-2. Mutaciones en el gen que codifica esta proteína dan lugar a una alteración de la expresión génica de las neuronas de Purkinje y comprometen su función, lo que lleva al desarrollo de ataxia espinocerebelosa de tipo 2. Por otra parte, la ataxina 2 también está relacionada con la esclerosis lateral amiotrófica, ya que promueve la formación de complejos entre ARN y proteína, a los que se incorpora la proteína TDP-43 formando complejos tóxicos que contribuyen al desarrollo de la enfermedad.

Los oligonucleótidos antisentido son fragmentos cortos de ácido nucleico que se unen a un ARN mensajero e impiden que éste sea traducido en la proteína correspondiente.  Los dos estudios utilizan esta aproximación para bloquear la expresión de ataxina 2 en el contexto de las dos enfermedades neurodegenerativas.

En primer lugar, el equipo de la Universidad de Utah, dirigido por Stefan Pulst, utiliza ASO dirigidos para impedir la producción de ataxina 2 en ratones modelo para la ataxia espinocerebelosa tipo 2.  Los investigadores inyectaron directamente ASO frente a la ataxina 2 en el cerebro de dos modelos diferentes de la enfermedad. De entre los ASO utilizados,  el que mejor reducía la producción de ataxina 2, conseguía retrasar la aparición de síntomas de la enfermedad, sin dar lugar a efectos secundarios. Además, al administrar los ASO frente a la ataxina a ratones ya sintomáticos, los investigadores observaron que se conseguía mejorar la función motora y se recuperaban los niveles de diferentes proteínas asociadas a la enfermedad.  “Es una prueba de concepto de que estos nuevos compuestos podrían convertirse en la base de nuevas terapias para la enfermedad neurodegenerativa, las cuales hasta ahora han sido impenetrables,” señala Pulst. “Es frustrante cuando tengo que decir a los pacientes que no hay una píldora mágica. En estos momentos no hay nada que podamos hacer para retrasar el avance de su enfermedad.”

En un artículo paralelo, en el que también participa el equipo de Pulst, en colaboración con el equipo de Aaron Gitler de la Universidad de Standford,  los investigadores encontraron que los ASO frente a la ataxina 2 también tenían un efecto beneficioso sobre la esclerosis lateral amiotrófica. En este caso, se administraron ASO dirigidos a la ataxina 2 en ratones modelo para la esclerosis lateral amiotrófica, en los que la enfermedad estaba causada por la agregación de proteína TDP-43. En estos ratones, la disminución en la expresión de ataxina 2 redujo la agregación y toxicidad provocada por la proteína TDP-43, mejoró la función motora y aumentó la supervivencia.

“Casi todos los casos de esclerosis lateral amiotrófica están asociados con la acumulación de agregados de una proteína llamada TDP-43,” señala Aaron Gitler.”Hemos encontrado una forma de proteger frente a las consecuencias tóxicas de esto  por medio de utilizar como diana el gen de la ataxina 2.”

Los dos trabajos muestran a la ataxina 2 como una diana terapéutica para el tratamiento de la ataxia espinocerebelosa tipo 2 y la esclerosis lateral amiotrófica y presentan la utilización de los ASO como una estrategia a tener en cuenta.

A pesar de los prometedores resultados, los investigadores reconocen que todavía será necesario llevar a cabo más experimentos antes de que pueda plantearse la utilización de los ASO frente a la ataxina 2 en pacientes humanos. Además, puesto que el valor terapéutico de los ASO frente a la ataxina 2 ha sido evaluado en el contexto de modelos animales, habrá que responder a cuestiones específicas relativas a la especie humana.  Por ejemplo, en la ataxia espinocerebelosa tipo 2, ¿sería posible utilizar un tratamiento basado en ASO una vez se desarrollan los síntomas?

La aprobación, el pasado año, de un fármaco basado en ASO para el tratamiento de la atrofia muscular espinal, señala a los ASO como una estrategia a considerar para tratar ciertas enfermedades genéticas. De momento, los equipos dirigidos por Pulst y Gitler trabajan en diferentes ensayos preclínicos para evaluar el potencial y seguridad de los ASO frente a la ataxina 2 en la ataxia espinocerebelosa tipo 2 y la esclerosis lateral amiotrófica. “Si funciona en humanos y es seguro, entonces podríamos tratar potencialmente a un gran número de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica,” manifiesta Gitler.

Investigación original:

Scoles DR, et al. Antisense oligonucleotide therapy for spinocerebellar ataxia type 2. Nature. 2017 Apr 12. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nature22044

Becker LA, et al. Therapeutic reduction of ataxin-2 extends lifespan and reduces pathology in TDP-43 mice. Nature. 2017 Apr 12. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nature22038

Fuente: 

Treatment reverses signs of two degenerative brain diseases, ALS and ataxia, in mice. https://unews.utah.edu/treatment-reverses-signs-of-two-degenerative-brain-diseases-als-and-ataxia-in-mice/

Gene silencing shows promise for treating two fatal neurological disorders. https://www.ninds.nih.gov/News-Events/News-and-Press-Releases/Press-Releases/Gene-silencing-shows-promise-treating-two-fatal