¡ENCUENTRO VIRTUAL NGS 2022!

Inscripción gratuita | Actualización sobre Secuenciación Masiva (NGS) en la Práctica Clínica

Oligonucleótidos antisentido para el angioedema hereditario

Amparo Tolosa, Genotipia

 

Una terapia basada en oligonucleótidos antisentido muestra resultados prometedores para el tratamiento del angioedema hereditario en un ensayo clínico cuyos resultados se publicaron recientemente en el New England Journal of Medicine.

angioedema hereditario
Terapia génica con oligonucleótidos. Imagen: Rosario García.

El angioedema hereditario es una enfermedad genética y hereditaria caracterizada por episodios transitorios de acumulación de líquido fuera de los vasos sanguíneos e hinchazón asociada en la cara, pies, manos, vías respiratorias y tracto intestinal. Estos episodios, que varían en su gravedad, pueden afectar a la calidad de vida, llegando a poner en riesgo la vida de la persona afectada si se producen en la garganta.

El tratamiento para el angioedema hereditario depende de la gravedad de la enfermedad y del número de ataques que sufre el paciente. Y, si bien existen algunas soluciones, no son igualmente toleradas por todos los pacientes, ni previenen completamente la aparición de los ataques. Sin tratamiento especializado, la mortalidad puede alcanzar el 40%.

La mayor parte de los casos de angioedema hereditario se producen debido a la deficiencia o baja actividad de una proteína denominada inhibidor de C1. En ausencia de este inhibidor, la liberación de proteína bradiquina, un potente vasodilatador, se produce de forma descontrolada, lo que aumenta la permeabilidad vascular y lleva a la acumulación de fluido en los tejidos y subsecuente hinchazón.

La activación de la bradiquina depende de otra proteína del plasma, la proteína calicreína, que facilita su liberación de la forma precursora. Por esta razón, se ha planteado que una forma de controlar la acción de la bradiquina y tratar el angioedema hereditario es bloquear a la calicreína (o su forma precursora, la precalicreína) del plasma, estrategia que ha proporcionado resultados prometedores en un ensayo previo con un fármaco oral inhibidor de la calicreína.

Una forma alternativa de controlar los niveles de calicreína es utilizar oligonucleótidos antisentido dirigidos al ARN mensajero de su forma precursora, la precalicreína, para que impidan su expresión. Hasta el momento se sabía que los oligonucleótidos podían reducir la producción de precalicreína pero se desconocía si esta reducción se traducía en una mejora para los pacientes con angioedema hereditario. Un equipo internacional de investigadores, dirigido por científicos de la Universidad de Ámsterdam, muestra que la estrategia tiene efectos clínicos beneficiosos en los pacientes en un reciente artículo publicado en el New England Journal of Medicine.

Un tratamiento basado en oligonucleótidos antisentido

Los investigadores han evaluado la efectividad del fármaco en desarrollo Donidalorsen, producido por la empresa Ionis Pharmaceuticals. Donidalorsen consiste en un oligonucleótido dirigido frente al ARN mensajero del gen PKK, que codifica la calicreína, fusionado a un ligando que facilita su entrada en las células hepáticas donde se produce principalmente la calicreína plasmática, que es la que se pretende regular.

Resultados preliminares positivos

La eficacia del Donidalorsen en pacientes con angioedema hereditario se evaluó en un ensayo de fase II  multicéntrico, aleatorizado y doble ciego con 20 pacientes mayores de 18 años. Del total de pacientes 14 recibieron el tratamiento, administrado en forma de 4 inyecciones subcutáneas administradas cada cuatro semanas, y 6 recibieron un placebo.

Durante el tratamiento los investigadores observaron que los pacientes a los que se había administrado el placebo experimentaron un mayor número de ataques de angioedema que los tratados con Donidalorsen. Concretamente, entre las semanas 1 y 17 de tratamiento, los pacientes con placebo experimentaron una media de 2.21 ataques mensuales, frente a los 0.23 ataques de media de los pacientes tratados con el fármaco. Según estos datos, el tratamiento con Donidalorsen se tradujo en una reducción del 90% de los ataques de la enfermedad. Además, los pacientes tratados con donidalorsen reportaron un incremento significativo en su calidad de vida, respecto a los tratados con placebo.

Respecto a los efectos adversos del tratamiento, los investigadores indican que todos fueron suaves y moderados, sin que se observara ningún evento serio ni muerte asociada al tratamiento. La mayor parte de los efectos adversos consistieron en dolor de cabeza y nauseas, que se presentaron con mayor frecuencia en el grupo placebo.

De momento, las conclusiones del estudio es que el tratamiento con Donidalorsen en las condiciones de administración utilizadas reduce la frecuencia de ataques de angioedema en pacientes con deficiencia de inhibidor C1. El siguiente paso de los investigadores será evaluar la eficacia del fármaco en un ensayo clínico de fase 3 con mayor número de pacientes.

Además, los investigadores señalan que el Donidalorsen podría ser una opción terapéutica para los pacientes con angioedema hereditario que tienen niveles normales de proteína inhibidor de C1. El equipo utilizó el tratamiento con el oligonucleótido antisentido en tres pacientes de estas características y observó también una reducción de los ataques. De momento, no obstante, los investigadores recomiendan interpretar este resultado con precaución, a la espera de validar los resultados en otros pacientes.

Referencia: Fijen LM, et al. Inhibition of Prekallikrein for Hereditary Angioedema. NEJM. 2022. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2109329

Fuente: Ionis announces publication of positive Phase 2 data for donidalorsen in New England Journal of Medicine. https://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/ionis-announces-publication-positive-phase-2-data-donidalorsen

 

Si te ha gustado esta noticia y quieres aprender más sobre Genética en Medicina, te interesan nuestros cursos,como el de «Introducción a la terapia génica» o el de «Genómica en enfermedades raras«, y formación universitaria, así como nuestro canal audiovisual, Genotipia TV.