La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa que afecta a las neuronas motoras, las células nerviosas responsables de controlar el movimiento de los músculos voluntarios. Se trata de una enfermedad que provoca una pérdida progresiva de la fuerza muscular, que lleva finalmente a una parálisis total. 

La ELA ha sido objeto de numerosos estudios científicos debido a su complejidad y a la urgente necesidad de encontrar tratamientos efectivos. En este post, os explicaremos el papel de la genética en la ELA, así como sus implicaciones en investigación y desarrollo de tratamientos.

Genética de la ELA: ¿Qué sabemos hasta ahora?

La mayoría de los casos de ELA (90-95%) son esporádicos, es decir, no existe un patrón claro de herencia en la familia. En el 5-10% de los casos restantes, la esclerosis lateral amiotrófica es hereditaria (ELA familiar). Tanto en casos esporádicos como en casos familiares, los estudios genéticos han identificado varias mutaciones genéticas asociadas con la ELA, siendo las más significativas las que ocurren en los genes SOD1, C9orf72, TARDBP y FUS.

Mutaciones en el gen SOD1

El gen SOD1 fue el primero en ser asociado con la ELA y sus mutaciones representan el 20% de todos los casos de ELA familiar. Este gen codifica una enzima llamada superóxido dismutasa, que protege a las células del daño oxidativo. Se cree que las mutaciones en este gen podrían estar relacionadas con la muerte de las células nerviosas motoras por acumulación de sustancias tóxicas.

Expansión en el gen C9orf72

Otra de las mutaciones más frecuentes en pacientes con ELA son las expansiones de hexanucleótidos (repeticiones de seis nucleótidos) en C9orf7. Se trata de las mutaciones más frecuentes en pacientes con ELA familiar (39% de los casos), aunque también se han descrito alrededor de un 7% de los casos esporádicos. Estas mutaciones conducen a la producción de proteínas tóxicas que contribuyen a la neurodegeneración de las células nerviosas.

Otros genes implicados

Las mutaciones en los genes TARDBP y FUS también han sido relacionadas con casos de ELA familiar y esporádica. TARDBP codifica la proteína TDP-43, que está involucrada en el procesamiento del ARN. Las mutaciones en este gen pueden causar una acumulación anormal de TDP-43, lo que es tóxico para las neuronas motoras. Por otra parte, FUS codifica una proteína de unión al ARN. Las mutaciones en este gen pueden resultar en una proteína disfuncional que también contribuye a la neurodegeneración.

Otras mutaciones que se han descrito menos frecuentemente en pacientes con ELA son aquellas que se producen en los genes ANG, DCTN1, NEFH, PRPH, SMN1 y SMN2.

Implicaciones y avances recientes en la investigación

Comprender la genética de la ELA es crucial no solo para el diagnóstico, sino también para el asesoramiento de los casos de ELA familiar o el desarrollo de tratamientos dirigidos. Los avances recientes en la tecnología genética, como la edición de genes mediante CRISPR y las terapias basadas en ARN, ofrecen potenciales soluciones terapéuticas que están siendo investigadas para los pacientes con ELA. 

Identificación de dianas terapéuticas

Los estudios genéticos pueden ayudar a identificar dianas terapéuticas clave para el desarrollo de nuevos tratamientos para la ELA. Por ejemplo, en un estudio de 2023, un grupo de investigadores de la Universidad de Colorado en Boulder identificó una proteína relacionada con el desarrollo de la ELA que podría utilizarse como diana terapéutica en futuras investigaciones.

Terapias Génicas y de ARN

Las terapias génicas se enfocan en corregir o reemplazar genes defectuosos. Por ejemplo, investigaciones recientes han explorado el uso de CRISPR para editar el gen SOD1 y reducir la producción de la proteína tóxica. Aunque aún se encuentran en etapas iniciales, estos enfoques podrían ofrecer tratamientos personalizados para pacientes con mutaciones genéticas específicas.

Por otro lado, las terapias basadas en ARN, como los oligonucleótidos antisentido (ASO), están diseñadas para silenciar los genes mutantes o alterar el procesamiento del ARN para evitar la neurodegeneración típica de la ELA. Estas terapias han mostrado resultados prometedores en los niveles de regeneración neuronal en modelos animales y celulares con ELA.

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Páginas de interés

Esclerosis lateral amiotrófica. National Institute on Health: https://rarediseases.info.nih.gov/espanol/12374/esclerosis-lateral-amiotrofica 

Esclerosis Lateral Amiotrófica: síntomas y causas. Mayo Clinic: https://www.mayoclinic.org/es/diseases-conditions/amyotrophic-lateral-sclerosis/symptoms-causesEsclerosis Lateral Amiotrófica. Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cardiovasculares: https://espanol.ninds.nih.gov/es/trastornos/esclerosis-lateral-amiotrofica-ela