Identifican nueva diana terapéutica para la esclerosis lateral amiotrófica

Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores de la Universidad de Colorado en Boulder señalan a la acumulación de una proteína derivada de un elemento genético ancestral como característica de la esclerosis lateral amiotrófica. El descubrimiento abre  nuevas vías para investigar tratamientos para esta enfermedad neurodegenerativa.

La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad neurodegenerativa  progresiva y fatal caracterizada por la pérdida progresiva de las funciones motoras, acompañada a menudo de síntomas cognitivos.

En 1 de cada 10 casos la esclerosis lateral amiotrófica se presenta de forma familiar y puede conectarse a alteraciones en genes concretos, como UBQLN2. Este gen codifica para una proteína implicada en la degradación de proteínas marcadas para reciclar. Sin embargo, se desconocía su conexión exacta con la enfermedad.

Un reciente estudio publicado en la revista eLife indica que cuando UBQLN2 no funciona correctamente se produce una acumulación de proteínas que deberían degradarse y apunta a una de ellas, PEG10, como implicada en la esclerosis lateral amiotrófica.

Vestigio genético con nuevas funciones

El gen PEG10 (o Paternally Expressed Gene 10) deriva de lo que se conoce como un retrotransposón domesticado, un elemento genético derivado de virus ancestrales, que codifica proteínas de tipo viral que han perdido su capacidad de replicarse y han adquirido otras funciones de tipo adaptativo.

PEG10  tiene una función relevante en el desarrollo de la placenta. Además, estudios previos habían conectado un aumento de la proteína derivada en ciertos tipos de cáncer y en el síndrome de Angelman, un trastorno del neurodesarrollo causado por la pérdida de otra proteína implicada en la degradación de proteínas.

La primera conexión de PEG10 con la esclerosis lateral amiotrófica proviene de un trabajo previo del equipo de investigadores de la Universidad de Colorado en Boulder dirigido por Alexandra M Whiteley.  Al estudiar qué proteínas estaban alteradas en los modelos de ratón de esclerosis lateral amiotrófica causada por mutaciones en UBQLN2, los investigadores encontraron un aumento muy significativo de PEG10.

La conexión entre UBQLN2, PEG10 y la esclerosis lateral amiotrófica

En un trabajo más reciente, los investigadores han establecido que procesos biológicos conectan UBQLN2, PEG10 y el desarrollo de esclerosis lateral amiotrófica.

En primer lugar, el equipo ha determinado que UBQLN2 regula la degradación de una de las proteínas derivadas de PEG10, denominada PEG10 gag-pol. Además, la actividad de UBQLN2 es suficiente y necesaria para restringir un aumento de los niveles de PEG10 gag-pol.

Por otra parte, los investigadores encontraron que PEG10 gag-pol puede escindirse a sí misma y generar un fragmento con capacidad para unirse a ácidos nucleicos y modificar la expresión de diferentes genes, entre ellos genes relacionados con el remodelado de los axones de las células nerviosas.

Por último, al analizar muestras de tejido de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (tanto esporádica como familiar), detectaron una acumulación específica de PEG10 gag-pol en la espina dorsal de los pacientes.

Resultados con aplicaciones terapéuticas

El estudio sugiere que PEG10 puede estar implicado en el desarrollo de la esclerosis lateral amiotrófica en humanos, a través de su acumulación en ciertos tejidos. Además, apunta a este gen y proteínas resultantes como potenciales dianas para el desarrollo de nuevos fármacos.

“Nuestro trabajo sugiere que cuando esta extraña proteína conocida como PEG10 está presente en elevados niveles en el tejido de los nervios, cambia el comportamiento celular de formas que contribuyen a la esclerosis lateral amiotrófica”, ha señalado Alexandra Whiteley, investigadora del Departamento de Bioquímica de la Universidad de Colorado en Boulder y directora del trabajo. La investigadora también reconoce su potencial terapéutico: “El hecho de que PEG10 probablemente contribuya a esta enfermedad significa que quizás tengamos una nueva diana para tratar la esclerosis lateral amiotrófica. Para una enfermedad terrible en la que no hay terapias efectivas que alarguen la esperanza de vida más de un par de meses, esto podría ser muy grande”.

Artículo científico: Black HH et al. UBQLN2 restrains the domesticated retrotransposon PEG10 to maintain neuronal health in ALS.  eLife.2023.. DOI: 10.7554/eLife.79452

Fuente: Remnants of ancient virus may fuel ALS in people. https://www.colorado.edu/today/2023/06/06/remnants-ancient-virus-may-fuel-als-people

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