La administración de oligonucleótidos antisentido recupera la regeneración axonal en modelos de esclerosis lateral amiotrófica
Rubén Megía González, Genotipia

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego han demostrado que el tratamiento con un fármaco de diseño que modifica el procesado del ARN puede ralentizar la neurodegeneración típica de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Sus resultados podrían tener grandes implicaciones en el tratamiento de otras enfermedades del sistema nervioso como la demencia frontotemporal o la enfermedad de Alzheimer.

La ELA es una enfermedad neurodegenerativa que afecta a las neuronas del sistema nervioso central y que está caracterizada por una debilidad muscular progresiva. A nivel celular, los pacientes con ELA presentan alteraciones características que promueven la debilitación y la muerte celular. Un ejemplo claro es el déficit de TDP-43, proteína que se encuentra ausente en ciertas células nerviosas de los pacientes con ELA.

TDP-43 es una proteína que se encuentra localizada normalmente en el núcleo de las células nerviosas. Entre algunas de sus diversas funciones, encontramos la regulación del procesado alternativo del ARN, el procesamiento de microARNs, y el transporte y traducción del ARN. La ausencia de esta proteína desencadena, en última instancia, un déficit en la producción de estatmina-2, una proteína esencial para la regeneración neuronal y para el mantenimiento de las conexiones neuromusculares. La ausencia de regeneración neuronal acelera significativamente la pérdida neuronal típica de los pacientes con ELA.

Ahora, un equipo de investigadores liderado por el Dr. Don Cleveland, profesor de Medicina, Neurociencias y Medicina Celular y Molecular en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego, ha determinado que modificar el procesado del ARN mediante fármacos dirigidos puede recuperar la producción de estatmina-2 y ralentizar la neurodegeneración típica de la ELA. Su trabajo, publicado el pasado mes de marzo en la revista Science, podría ser de gran utilidad para el desarrollo de tratamientos para diferentes enfermedades neurodegenerativas.

TDP-43 es esencial para el procesamiento del transcrito de STMN2

En un primer paso de su estudio, los investigadores analizaron los mecanismos moleculares que relacionan las alteraciones en TDP-43 con el déficit en la producción de estatmina-2. El equipo encontró que la proteína TDP-43 se une siempre a una región concreta del ARN transcrito de STMN2, el gen codificante de la estatmina-2. Esta unión es necesaria para el correcto procesamiento del ARN y, por ende, para la síntesis de la estatmina-2.

A nivel molecular, el equipo observó que TDP-43 bloquea estéricamente dicha región del ARN transcrito de STMN2, impidiendo que se procese de una forma diferente a la usual.

La administración de oligonucleótidos antisentido consigue recuperar la expresión de estatmina-2 en modelos celulares

En un segundo paso de su investigación, los autores intentaron recuperar el procesamiento del transcrito de STMN2 en modelos de neuronas motoras humanas derivadas de iPSC con déficit en TDP-43. Para ello, utilizaron oligonucléotidos antisentido (ASOs, por sus siglas en inglés), que replican la función bloqueante de TDP-43.

Los ASOs son fragmentos cortos de ácido nucleico que se unen a un ARN mensajero y modifican su procesado o su traducción a proteínas. Actualmente se está considerando la utilización de terapias basadas en ASOs para tratar diferentes enfermedades neurodegenerativas. Precisamente, en el caso de la ELA, un reciente estudio planteaba la utilización de ASOs para ralentizar la progresión de esta enfermedad neurodegenerativa.

Tal y como detallan los autores en el estudio, la administración de ASOs en células nerviosas humanas recuperó la expresión de estatmina-2. Además, las células tratadas eran capaces de regenerar sus axones de forma normal después de sufrir una lesión. Estos resultados sugieren la administración de ASOs como un posible tratamiento para ralentizar la neurodegeneración en los pacientes con ELA.

La administración de ASOs recupera los niveles de estatmina-2 in vivo

En un último paso, dirigido a evaluar la posible terapia en un escenario más cercano al de los pacientes, el equipo administró los ASOs a ratones con copias mutadas del gen humano STMN2. Los autores observaron que inyectar los ASOs en el líquido cefalorraquídeo de los ratones recuperaba la síntesis de estatmina-2 independientemente de la ausencia de TDP-43.

“La administración de uno de estos fármacos de ADN en el líquido que rodea el cerebro y la médula espinal recupera los niveles normales de estatmina-2 en todo el sistema nervioso”, aclara el Dr. Cleveland.

Este nuevo trabajo sugiere la utilización de oligonucleótidos antisentido (ASOs) para revertir la pérdida de estatmina-2 típica de los pacientes con diferentes enfermedades neurodegenerativas como la ELA. Futuras investigaciones ayudarán a confirmar los efectos terapéuticos de la administración de ASOs en pacientes humanos. “Nuestros hallazgos sientan las bases para un ensayo clínico centrado en retrasar la parálisis en la ELA”, explica el Dr. Cleveland.

Artículo científico: Baughn MW, et al. Mechanism of STMN2 cryptic splice-polyadenylation and its correction for TDP-43 proteinopathies. Science. 2023 Mar 17;379(6637):1140-1149. doi: http://dx.doi.org/10.1126/science.abq5622

Fuente: DNA Treatment Could Delay Paralysis That Strikes Nearly All Patients with ALS. Universidad de California en San Diego. https://today.ucsd.edu/story/dna-treatment-could-delay-paralysis-that-strikes-nearly-all-patients-with-als

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