El síndrome de Sotos es una condición genética poco frecuente que suele manifestarse en los primeros años de vida. Se caracteriza por un crecimiento más rápido de lo habitual, un mayor tamaño de la cabeza y una maduración ósea adelantada. En este artículo abordamos qué implica este síndrome y la genética que hay detrás.
¿Qué es el Síndrome de Sotos?
El Síndrome de Sotos (SSo) es una enfermedad rara de origen genético que aparece en 1 de cada 14000 nacimientos. Se caracteriza principalmente por un crecimiento físico acelerado hasta los 4 años, aproximadamente.
¿Qué implica este crecimiento acelerado? Significa que el cuerpo se desarrolla más rápido de lo normal, incluso antes del nacimiento. Este crecimiento temprano afecta de forma notable al tamaño corporal, y en particular, al perímetro craneal. De hecho, el propio Juan Sotos, el pediatra endocrinólogo que describió los síntomas de este síndrome por primera vez en 1964, definió este trastorno como “gigantismo cerebral” debido al marcado crecimiento de la cabeza en comparación con el resto del cuerpo.
Rasgos característicos del síndrome
Además de los rasgos físicos, el cuadro clínico de las personas con síndrome de Sotos incluye manifestaciones psicológicas concretas:
- Manifestaciones físicas:
- Macrocefalia (cabeza más grande de lo esperado para la edad).
- Rasgos faciales distintivos: cara alargada y estrecha, mejillas sonrojadas, frente prominente con poco cabello a nivel frontal, ojos más separados, paladar alto u ojival y mentón puntiagudo.
- Edad ósea avanzada, por encima de su edad cronológica.
- Alteraciones musculoesqueléticas como escoliosis, prognatismo, manos y pies grandes o erupción dental temprana.
- Problemas de visión y audición en algunos casos.
- Anomalías cardíacas o renales en algunos pacientes.
- Mayor predisposición a padecer tumores, cuya incidencia oscila entre el 2% y el 7% de los pacientes.
- Manifestaciones psicológicas:
- Discapacidad intelectual (con un amplio rango desde leve hasta grave), aunque algunos niños pueden tener un desarrollo intelectual normal.
- Retrasos en el aprendizaje, especialmente en el desarrollo del lenguaje y en las habilidades motoras.
- Problemas conductuales (hiperactividad, agresividad, berrinches, fuertes rabietas, ansiedad de separación…), probablemente como consecuencia de una falta de integración y socialización.
¿Cuáles son las causas genéticas del crecimiento acelerado en este síndrome?
Como ya se ha mencionado, el síndrome de Sotos es de origen genético. Concretamente, el 95% de los casos son debidos a anomalías en el gen NSD1 localizado en el cromosoma 5. Las anomalías engloban tanto mutaciones como deleciones que se producen de forma espontánea (de novo).
El gen NSD1 codifica una proteína metiltransferasa de histonas, cuya función es añadir marcas químicas sobre las histonas, las proteínas en las que se enrolla el ADN. Estas modificaciones no cambian la secuencia del ADN, pero sí alteran la forma en que la cromatina se compacta, regulando qué genes se activan o desactivan en cada momento. Por tanto, NSD1 actúa como un regulador epigenético clave, especialmente en regiones del genoma que controlan el crecimiento y el desarrollo.
Cuando NSD1 no funciona correctamente, como ocurre en el síndrome de Sotos, ciertos genes relacionados con el crecimiento permanecen activos más tiempo o con mayor intensidad de lo que deberían, lo que contribuye al sobrecrecimiento característico del síndrome. Aun así, aunque se sabe que NSD1 es importante para el desarrollo temprano y que sus mutaciones causan el síndrome de Sotos, todavía no se ha elucidado exactamente qué genes controla ni cómo lo hace.
Asimismo, el papel de NSD1 no se limita al desarrollo, sino que podría estar relacionado con el cáncer: se ha observado que mutaciones que inactivan NSD1 están presentes en diferentes tipos de cáncer. Es por ello, que al presentar el gen NSD1 alterado, los pacientes con síndrome de Sotos tienen un riesgo ligeramente aumentado de desarrollar tumores en la infancia.
Anticipando el síndrome de Sotos: diagnóstico prenatal y consejo genético
En el apartado anterior mencionamos que el síndrome de Sotos tiene un origen genético y que, en la mayoría de los casos, se debe a alteraciones espontáneas en el gen NSD1. Una vez la persona tiene el síndrome, puede transmitir la alteración a sus hijos siguiendo un patrón de herencia autosómica dominante. Así es como el 5% de los casos que no se deben a mutaciones espontáneas heredan la enfermedad de sus progenitores, por lo que resulta esencial ofrecer consejo genético en estos casos.
Una vez identificada la mutación relacionada con Sotos en un familiar, es posible realizar diagnóstico prenatal, así como diagnóstico genético preimplantacional. El diagnóstico prenatal también puede considerarse cuando existe una fuerte sospecha de macrocefalia fetal en las ecografías.
Aún así, aunque se pueda detectar la mutación antes del nacimiento, no es posible predecir la gravedad o las características del bebé, ya que la expresión de los rasgos puede variar mucho incluso dentro de la misma familia.
En Genotipia ofrecemos un Máster en Medicina y Genética Reproductiva, donde puedes profundizar en técnicas de medicina reproductiva como el diagnóstico prenatal o diagnóstico genético preimplantacional.
Investigación del síndrome: pasado, presente y futuro
Actualmente, la investigación sobre el síndrome de Sotos sigue avanzando para comprender mejor sus causas y ampliar las herramientas diagnósticas disponibles.
En un estudio publicado en 2024 (Ren, 2024), identificaron nuevas variantes del gen NSD1 que hasta la fecha no se habían asociado con este síndrome. El descubrimiento de estas nuevas variantes patológicas ayuda no solo al diagnóstico de otros pacientes, sino que amplía el conocimiento sobre los mecanismos genéticos y moleculares del síndrome. Por tanto, aporta información clave para mejorar el consejo genético o la predicción de riesgo.
Otros genes implicados en el síndrome
Aunque la mayoría de los casos se asocian a mutaciones en el gen NSD1, se ha detectado que algunas personas afectadas no presentan alteraciones en este gen, e incluso, se han descrito algunos casos con mutaciones del gen APC2.
A pesar de que los estudios sobre otros genes implicados no son numerosos, en 2015 se detectaron dos hermanos con un síndrome similar al de Sotos, pero sin mutaciones en el gen NSD1 (Almuriekhi, 2015). En su lugar, ambos presentaban una mutación en el gen APC2. Para investigar esta relación, los científicos estudiaron ratones sin APC2, que mostraron cambios en el desarrollo cerebral y características similares al síndrome de Sotos. Además, encontraron una relación entre NSD1 y APC2: una reducción de NSD1 afectaba la expresión de APC2 y alteraba la formación normal de las neuronas durante el desarrollo. Es decir, alteraciones en APC2 podrían explicar algunos casos en los que NSD1 no está afectado.
Seguir investigando cómo las alteraciones en NSD1 afectan al desarrollo y al crecimiento, así como identificar nuevas variantes genéticas asociadas, es fundamental para mejorar el conocimiento sobre el síndrome de Sotos y sus manifestaciones clínicas. Cada descubrimiento permite avanzar hacia una mejor comprensión de esta enfermedad rara y ofrecer una mejor atención y consejo genético a los afectados.
Bibliografía
Universidad Complutense de Madrid. Caracterización y atención temprana del Síndrome de Sotos
Orphanet. Orphanet: Síndrome de Sotos
Clínica Universidad de Navarra. Qué es Síndrome de Sotos. Diccionario médico. Clínica U. Navarra
GeneReviews. Sotos Syndrome – GeneReviews® – NCBI Bookshelf
Asociacion Española Sindrome de Sotos. Definicion » Sindrome De Sotos
BMC Medical Genomics. Identification of Novel NSD1 variations in four Pediatric cases with sotos Syndrome | BMC Medical Genomics | Full Text
Molecular Cell. Chromatin regulation of transcriptional enhancers and cell fate by the Sotos syndrome gene NSD1: Molecular Cell
Cell Reports. Loss-of-Function Mutation in APC2 Causes Sotos Syndrome Features: Cell Reports
