Rocío Acuña Hidalgo

Department of Human Genetics, Radboud University Medical Center, Radboud Institute of Molecular Life Sciences, Nijmegen, Países Bajos

Pese a que heredamos toda nuestra información genética de nuestros padres, cada uno de nosotros tiene a lo largo del genoma alrededor de 80 mutaciones nuevas, ausentes en la generación anterior. Estas mutaciones, llamadas de novo, contribuyen a la variación genética humana y, también a largo plazo, a la evolución de la especie, pero en ocasiones pueden dar lugar a enfermedades genéticas de aparición esporádica (es decir, sin que haya antecedentes de la enfermedad en la familia). Las mutaciones de novo pueden causar enfermedades genéticas comunes, incluyendo alteraciones en el desarrollo neurológico, tales como la discapacidad intelectual, el autismo y ciertas formas de epilepsia, o también ocasionar síndromes genéticos menos frecuentes, como la acondroplasia o el síndrome de CHARGE.

La ADN polimerasa, enzima encargada de la replicación del ADN, comete errores con una frecuencia de una mutación cada 100.000.000 pares de bases al copiar el ADN. Las mutaciones de novo ocurren, por lo tanto, como una consecuencia natural de la replicación del ADN previa a la división celular. Al estar ausentes en los padres, se suele asumir que las mutaciones de novo presentes en un individuo deben haber ocurrido durante la formación del espermatozoide o del óvulo, y dado así origen a un embrión que porta la mutación en todas las células del organismo. Sin embargo, las mutaciones de novo también pueden ocurrir durante el desarrollo embrionario, en cuyo caso se produce el denominado mosaicismo somático. El mosaicismo somático para mutaciones patogénicas puede ocasionar desórdenes genéticos como el síndrome de Proteus (la enfermedad del trágicamente célebre hombre elefante), causado por la aparición de mutaciones en el gen AKT1 durante el desarrollo embrionario. Por otro lado, existen casos en los que se ha descubierto que una supuesta mutación de novo patogénica, procede en realidad de una mutación ocurrida durante el desarrollo embrionario de uno de los padres. En estas situaciones, la mutación estaría principalmente presente en las células germinales (de tal modo que puede ser heredada a la siguiente generación), pero también podría detectarse en algunas células somáticas del padre correspondiente. A este estado se le conoce como mosaicismo germinal.

Pese a la noción de que las mutaciones de novo pueden surgir fuera de la gametogénesis, se desconoce la frecuencia real de este fenómeno. Un estudio realizado por nuestro grupo y publicado recientemente en el American Journal of Human Genetics, ha encontrado que una de cada quince mutaciones de novo no ocurren durante la formación del espermatozoide o del óvulo.¹ Para llegar a este número, el primer paso fue secuenciar los genomas de 50 tríos compuestos por individuos con discapacidad intelectual y sus padres. Comparando los genomas de los padres con los hijos, se detectaron más de 4,000 mutaciones de novo, de las cuales se seleccionó un subgrupo de mutaciones para estudiarlas en detalle mediante diferentes técnicas de secuenciación de ADN. Así, detectamos que más del 6% de las mutaciones estudiadas no estaban presentes en todas las células sanguíneas del caso índice.

El que una mutación no esté presente en todas las células de un organismo es, en este caso, un indicador de que la mutación ocurrió durante el desarrollo embrionario y, por lo tanto, existe mosaicismo somático para esta mutación. Asimismo, en cuatro de los tríos analizados, fueron identificadas mutaciones de novo, de tal forma que la mutación hallada en el hijo podía detectarse también en la sangre de uno de los padres. Esto apunta a que dicha lesión genética surgió tempranamente durante el desarrollo embrionario de uno de los padres, y fue posteriormente transmitida al hijo como una mutación aparentemente de novo.

Nuestro trabajo indica que tanto el mosaicismo germinal como el somático son muy prevalentes y que las mutaciones de novo no suceden únicamente en la línea germinal, sino que ocurren con frecuencia durante el desarrollo embrionario temprano. Además, en algunos casos, este tipo de mutaciones somáticas son transmisibles y pueden ser heredadas a la siguiente generación.

Las mutaciones benignas contribuyen a la variación genética humana y, a largo plazo, a la evolución pero las consecuencias de las mutaciones patogénicas son más complejas. Un individuo con mosaicismo para una mutación patogénica puede ser completamente asintomático, debido a que la mutación se encuentre en escasas células del organismo. Sin embargo, la transmisión de la mutación a la siguiente generación llevaría a la presencia de la mutación patógena en todas las células del embrión y, con ello, a la aparición de una enfermedad genética. Este aspecto es de particular importancia al ofrecer consejo genético a una pareja que tiene un hijo con una enfermedad genética causada por una mutación de novo y que quiere conocer el riesgo de recurrencia de la enfermedad en embarazos posteriores. En estos casos se suele dar la cifra de un 1% de riesgo de tener otro hijo con una enfermedad causada por la misma mutación. No obstante, tras nuestro estudio, habría que considerar que esta cifra puede variar en función de si la mutación patogénica proviene de un evento somático en uno de los padres o en el hijo enfermo. Por lo tanto, es aconsejable estudiar detalladamente el ADN de un paciente con una enfermedad genética causada por mutaciones de novo junto con el ADN de sus padres para descartar la presencia de mosaicismo para la mutación. Esto brindaría un asesoramiento genético más acertado a la familia del paciente, con el fin de que tomasen decisiones informadas en torno a planificación familiar.

Referencia:

Acuna-Hidalgo R, et al. Post-zygotic Point Mutations Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic Variation. Am J Hum Genet. 2015 Jun 3. pii: S0002-9297(15)00194-9. doi: 10.1016/j.ajhg.2015.05.008.