Las mutaciones genéticas de novo ocurren con frecuencia durante el desarrollo embrionario

 

Rocío Acuña Hidalgo

Department of Human Genetics, Radboud University Medical Center, Radboud Institute of Molecular Life Sciences, Nijmegen, Países Bajos

ADN. Imagen: Andrea Laurel (CC BY 2.0, https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/)
ADN. Imagen: Andrea Laurel (CC BY 2.0, https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/)

Pese a que heredamos toda nuestra información genética de nuestros padres, cada uno de nosotros tiene a lo largo del genoma alrededor de 80 mutaciones nuevas, ausentes en la generación anterior. Estas mutaciones, llamadas de novo, contribuyen a la variación genética humana y, también a largo plazo, a la evolución de la especie, pero en ocasiones pueden dar lugar a enfermedades genéticas de aparición esporádica (es decir, sin que haya antecedentes de la enfermedad en la familia). Las mutaciones de novo pueden causar enfermedades genéticas comunes, incluyendo alteraciones en el desarrollo neurológico, tales como la discapacidad intelectual, el autismo y ciertas formas de epilepsia, o también ocasionar síndromes genéticos menos frecuentes, como la acondroplasia o el síndrome de CHARGE.

La ADN polimerasa, enzima encargada de la replicación del ADN, comete errores con una frecuencia de una mutación cada 100.000.000 pares de bases al copiar el ADN. Las mutaciones de novo ocurren, por lo tanto, como una consecuencia natural de la replicación del ADN previa a la división celular. Al estar ausentes en los padres, se suele asumir que las mutaciones de novo presentes en un individuo deben haber ocurrido durante la formación del espermatozoide o del óvulo, y dado así origen a un embrión que porta la mutación en todas las células del organismo. Sin embargo, las mutaciones de novo también pueden ocurrir durante el desarrollo embrionario, en cuyo caso se produce el denominado mosaicismo somático. El mosaicismo somático para mutaciones patogénicas puede ocasionar desórdenes genéticos como el síndrome de Proteus (la enfermedad del trágicamente célebre hombre elefante), causado por la aparición de mutaciones en el gen AKT1 durante el desarrollo embrionario. Por otro lado, existen casos en los que se ha descubierto que una supuesta mutación de novo patogénica, procede en realidad de una mutación ocurrida durante el desarrollo embrionario de uno de los padres. En estas situaciones, la mutación estaría principalmente presente en las células germinales (de tal modo que puede ser heredada a la siguiente generación), pero también podría detectarse en algunas células somáticas del padre correspondiente. A este estado se le conoce como mosaicismo germinal.

Pese a la noción de que las mutaciones de novo pueden surgir fuera de la gametogénesis, se desconoce la frecuencia real de este fenómeno. Un estudio realizado por nuestro grupo y publicado recientemente en el American Journal of Human Genetics, ha encontrado que una de cada quince mutaciones de novo no ocurren durante la formación del espermatozoide o del óvulo.1 Para llegar a este número, el primer paso fue secuenciar los genomas de 50 tríos compuestos por individuos con discapacidad intelectual y sus padres. Comparando los genomas de los padres con los hijos, se detectaron más de 4,000 mutaciones de novo, de las cuales se seleccionó un subgrupo de mutaciones para estudiarlas en detalle mediante diferentes técnicas de secuenciación de ADN. Así, detectamos que más del 6% de las mutaciones estudiadas no estaban presentes en todas las células sanguíneas del caso índice.

El que una mutación no esté presente en todas las células de un organismo es, en este caso, un indicador de que la mutación ocurrió durante el desarrollo embrionario y, por lo tanto, existe mosaicismo somático para esta mutación. Asimismo, en cuatro de los tríos analizados, fueron identificadas mutaciones de novo, de tal forma que la mutación hallada en el hijo podía detectarse también en la sangre de uno de los padres. Esto apunta a que dicha lesión genética surgió tempranamente durante el desarrollo embrionario de uno de los padres, y fue posteriormente transmitida al hijo como una mutación aparentemente de novo.

Nuestro trabajo indica que tanto el mosaicismo germinal como el somático son muy prevalentes y que las mutaciones de novo no suceden únicamente en la línea germinal, sino que ocurren con frecuencia durante el desarrollo embrionario temprano. Además, en algunos casos, este tipo de mutaciones somáticas son transmisibles y pueden ser heredadas a la siguiente generación.

Las mutaciones benignas contribuyen a la variación genética humana y, a largo plazo, a la evolución pero las consecuencias de las mutaciones patogénicas son más complejas. Un individuo con mosaicismo para una mutación patogénica puede ser completamente asintomático, debido a que la mutación se encuentre en escasas células del organismo. Sin embargo, la transmisión de la mutación a la siguiente generación llevaría a la presencia de la mutación patógena en todas las células del embrión y, con ello, a la aparición de una enfermedad genética. Este aspecto es de particular importancia al ofrecer consejo genético a una pareja que tiene un hijo con una enfermedad genética causada por una mutación de novo y que quiere conocer el riesgo de recurrencia de la enfermedad en embarazos posteriores. En estos casos se suele dar la cifra de un 1% de riesgo de tener otro hijo con una enfermedad causada por la misma mutación. No obstante, tras nuestro estudio, habría que considerar que esta cifra puede variar en función de si la mutación patogénica proviene de un evento somático en uno de los padres o en el hijo enfermo. Por lo tanto, es aconsejable estudiar detalladamente el ADN de un paciente con una enfermedad genética causada por mutaciones de novo junto con el ADN de sus padres para descartar la presencia de mosaicismo para la mutación. Esto brindaría un asesoramiento genético más acertado a la familia del paciente, con el fin de que tomasen decisiones informadas en torno a planificación familiar.

Referencia:

Acuna-Hidalgo R, et al. Post-zygotic Point Mutations Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic Variation. Am J Hum Genet. 2015 Jun 3. pii: S0002-9297(15)00194-9. doi: 10.1016/j.ajhg.2015.05.008.

28 comentarios de “Las mutaciones genéticas de novo ocurren con frecuencia durante el desarrollo embrionario

        • Genotipia dice:

          Hola Magdalena:

          Las mutaciones de novo pueden no transmitirse a la descendencia ya sea porque no se encuentran en las células que darán lugar a los gametos o porque no están presentes en el gameto concreto que participa en la fecundación (no todos los gametos tienen la misma composición genética en cuanto a variantes).

          ¡Un saludo!

  1. José María dice:

    ¡Buenas tardes! Me han diagnosticado Distonía-Parkinsonismo de Inicio Rápido (DYT12), autosómica Dominante, por mutación del Gen ATP1A3. Y que, desgraciadamente, he transmitido a mi hijo. Tras confirmación de prueba Genética realizada en el Hospital Universitario Ramón y Cajal. Quisiera, por ello, me informaran, lo ➕ detalladamente posible, sobre esta enfermedad. Tan escasa a nivel mundial y español. Con una prevalencia inferior a un caso por cada 1.000.000 de habitantes. Menos de 100 a nivel mundial y 2 en España, hasta la fecha, documentados. Gracias.

  2. Rhode Lee dice:

    Hola, he estado leyendo sobre las mutaciones de novo porque actualmente tomo un curso de Biología del Desarrollo Humano. Me gustaría saber, si es posible, ¿de quién proceden las mutaciones de novo en el embrión con más y menos frecuencia? Si del padre o de la madre.

    • Genotipia dice:

      El padre es el que más probabilidades tiene de transmitir mutaciones de novo, pero esto no quiere decir que no puedan proceder de la madre. Las mutaciones de novo se pueden producir durante la formación de los gametos de los progenitores o en las primeras etapas del desarrollo en el embrión.
      Quizás le interese este blog: https://genotipia.com/edad-gametos/
      ¡Un saludo!

      • Maria Rocha dice:

        A mi nieta le descubrieron a las 7 semanas como 18 fracturas ya en diferentes etapas de curación. Se descarto osteogénesis imperfecta, podría tener otra patología genética. No le han hecho otros estudios. Se diagnóstico maltrato infantil.

        • Genotipia dice:

          Hola María:
          Esperamos que tu nieta se encuentre mucho mejor.
          El diagnóstico diferencial (relación de enfermedades que pueden ser las causantes de los síntomas y signos que sufre un paciente) de la osteogénesis imperfecta incluye otras enfermedades.
          Los profesionales médicos que han hecho el diagnóstico deberían conocer esta información. No obstante, por si les resulta de utilidad, aquí tiene más información:
          https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=ES&Expert=666
          ¡Un saludo!

          • Genotipia dice:

            Hola Silvia:
            Esa cuestión deben valorarla los profesionales que llevan vuestro caso. El análisis del ADN de lo padres permitiría saber si son portadores y han transmitido el cambio o se trata de una mutación de novo. Si la mutación es dominante y responsable por sí sola de una patología, la ausencia de patología en los padres podría indicar ya que no se trata de una mutación transmitida. Hay diversas cuestiones a valorar, para decidir si se realiza la prueba.
            Nuestro consejo es que transmitáis vuestras dudas al equipo de profesionales que ha diagnosticado la mutación.

            ¡Un saludo!

  3. Carlota dice:

    Hola,
    Tuve que interrumpir mi embarazo de 28 semanas por un fallo renal del bebé. El estudio ha confirmado una alteración en el genoma SIX5, causante probable de la enfermedad bronquio-oto-renal. Si se tratase de una mutación de Novo, cuál sería la probabilidad de que ocurriese algo malo en futuros embarazos? Gracias

    • Genotipia dice:

      Hola Carlota:
      Lamentamos su pérdida.
      Para resolver sus dudas sobre futuros embarazos, nuestra recomendación es que solicite una consulta de asesoramiento genético, donde evalúen en detalle su caso y puedan proporcionarle información precisa.
      ¡Un saludo!

    • Genotipia dice:

      Hola María:
      Las mutaciones de novo son mutaciones presentes en la descendencia que no están presentes en el genoma de los progenitores. Se producen de forma muy temprana en el desarrollo o en la formación de los gametos de los progenitores.Existen diferentes causas para que se produzca una mutación de novo como por ejemplo errores al copiar el ADN que no son reparados por la célula o la acción de agentes mutágenos externos como la radiación o internos como la presencia de sustancias derivadas del metabolismo.
      En la siguiente revisión repasan múltiples aspectos de las mutaciones de novo: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5125044/

      ¡Un saludo!

  4. Elizabeth dice:

    Hola soy madre de una nena de 8 años sana, y di a luz el año pasado un bebé que fue diagnosticado con Síndrome de charge ya su examen genético llegó. Mi hijo falleció ? a sus 2 meses de vida. Que probabilidad existe que se repita en un próximo embarazo? Ha sido tanto el dolor que quisiera tener la certeza para no hacer pasar a mi chiquita por ese dolor y el mío propio. Gracias de antemano

    • Genotipia dice:

      Hola Elisabeth:
      Sentimos mucho vuestra pérdida.
      La mayor parte de los casos de síndrome de CHARGE se producen por mutaciones de nueva aparición, en personas sin historia de esta enfermedad en la familia. En unos pocos se produce por mutaciones transmitidas por un progenitor afectado de la enfermedad.
      Nuestra recomendación es que consultes a los profesionales clínicos que llevaron el caso, para que os hagan asesoramiento genético y os expliquen en detalle lo que ha ocurrido y si hay riesgo futuro o no.

      ¡Un saludo!

  5. Luis dice:

    Tengo una hija que presenta agenesia dental (incisivos laterales) sin ningún antecedente familiar. El patrón de herencia es autosómica dominante y corresponde con una mutación en un gen llamado MSX1. ¿Es explicable por mutación de novo o es más esperable otra explicación?

    • Genotipia dice:

      Hola Luis:
      Si se ha determinado que la causa de la agenesia es el cambio dominante en MSX1 y ninguno de los progenitores presentan agenesia, todo apunta a que podría ser una mutación de novo. Una forma de confirmar el estatus de “de novo” sería comprobar si los progenitores tienen el cambio.
      Te ponemos un caso en el que esto ha ocurrido: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0227287
      Te recordamos también que hay otros factores que influyen en la expresión de un cambio. En ocasiones se produce penetrancia incompleta y no todos los portadores de un cambio manifiestan su efecto, o expresividad variable, que conlleva un diferente grado de manifestación. No sabemos si esto ocurre o se ha descrito para la agenesia en relación a mutaciones en MSX1.
      En cualquier caso, te recomendamos consultar a los profesionales que han realizado la prueba, ya que probablemente ellos tienen información detallada sobre el caso y análisis y podrán valorarlo mejor.

      ¡Un saludo!

  6. Ximena dice:

    Buenos dias. Mi bebe desarrollo diabetes neonatal por una mutacion genetica llamada stat3 que posibilidad tengo de tener otro bebe con esta misma mutacion? Mi primera hija es sana. Un aborto diferido de 6 semanas. Y mi tercer hijo con diabetes neonatal que desarrollo esta mutacion. Y fallecio al año de vida. Puedo tener otro bebe con esta misma mutacio?

    • Genotipia dice:

      Hola Ximena:

      Para poder saber si existe riesgo de transmitir la mutación o se trata de una mutación de novo, deberían hacerles un estudio genético a usted y a su pareja. Si se trata de una mutación de novo, que son aquellas que son aquellas no transmitidas por los padres (producidas durante el desarrollo embrionario o formación de los gametos) es difícil estimar el riesgo de que vuelva a ocurrir. Puede ser un suceso aislado.
      Nuestra recomendación es que solicite asesoramiento genético.

      ¡Un saludo!

  7. Juan dice:

    Buenos días, mi hijo mayor tiene 3 años, en etapa de gestación 30 semanas, le diagnosticaron síndrome de Dandy Walker, a los 6 meses de nacido le diagnosticaron síndrome de West y lleva 3 estudios genéticos de los cuales los dos primeros no dieron resultados de algo anormal, hasta el último exoma trio donde dice que tiene el gen COL4A1 en el cromosoma 13, y que mama y papa no tienen, ahora estamos esperando junta medica con genetistas y neurólogo, mi pregunta es: que tan frecuente es este caso ya que mi segunda hija tiene 10 meses y no desarrollo ningún problema, como debemos afrontar la junta medica y que información solicitar para saber llevar su condición?, muchas gracias.

    • Genotipia dice:

      Hola Juan:

      La incidencia del Síndrome de West es de alrededor de un niño por cada 100.000 nacidos vivos. Además, los niños se ven afectados con más frecuencia que las niñas. Tiene más información sobre la enfermedad en el enlace: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=es&Expert=3451

      Como dentro de las causas está la participación de factores genéticos, la presencia de un caso en una familia puede hacer necesario un asesoramiento genético para evaluar el riesgo de que pueda haber otros miembros afectados.

      Si la enfermedad está causada por una alteración genética no presente en los progenitores es posible que se haya producido en las etapas tempranas del desarrollo y no haya riesgo de que los progenitores lo transmitan a otro descendiente. Esto puede ser evaluado por los asesores genéticos.

      Nuestra recomendación es que transmitan sus preocupaciones y sus dudas a los profesionales responsables del caso. Ellos conocen todos los detalles clínicos y pruebas genéticas realizadas y podrán informales de los tratamientos posibles.

      ¡Un saludo!

  8. Yaqueline dice:

    Mi bebe falleció hace 4 meses y fue diagnosticada con Niemann pick C tipo 2 encontrado información sobre las variantes del Niemann pick C pero nunca con el tipo 2 ya que es muy rara está mutación, el neurólogo me dijo que era una enfermedad perinatal…quisiera tener más información sobre está enfermedad

  9. Sonia dice:

    Hola, tengo dos hijos sanos de 9 y 14 años y mi tercera hija nació con una enfermedad genética rara llamada síndrome KID la mutación es AV88 letal falleció hace 4 meses con 48 dias, los genetista me dicen que las pruebas realizadas tanto a mi como al papá son negativas osea no somos portadores por lo tanto es de “novo” me gustaría saber si mis hijos pueden tener la enfermedad y en el caso de tener otro bebe puede también tener el mismo síndrome? Gracias, un saludo

    • Genotipia dice:

      Hola Sonia:
      Sentimos el fallecimiento de su hija.
      Las características de su caso nos llevan a pensar que necesitan asesoramiento genético específico por parte de profesionales, que evalúen toda la información disponible hasta el momento y estimen el riesgo de recurrencia. Si tanto usted como el padre no son portadores, puede tratarse de un caso “de novo”, pero desconocemos si se ha evaluado la posibilidad de que haya mosaicismo germinal. Los genetistas que les han realizado las pruebas deben tener toda la información y podrán asesorarles de forma más precisa.
      Por otra parte, el síndrome KID suele manifestarse desde el nacimiento, por lo que es poco probable que sus otros hijos tengan la enfermedad. No obstante, pueden consultar si es recomendable una prueba genética confirmatoria. Tienen más información de la enfermedad en el enlace: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=ES&Expert=477
      ¡Un saludo!

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