Rubén Megía González
¡Hola GenoLovers! Hace poquito os hablábamos de cómo diferentes factores genéticos influyen en el desarrollo de la demencia frontotemporal (DFT), una enfermedad neurodegenerativa que afecta a ciertas zonas de la corteza cerebral. Y es que nuestros genes pueden tener un papel importante en este tipo de enfermedades neurodegenerativas.
Las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington, son un grupo de trastornos que afectan al sistema nervioso central y que se caracterizan por una pérdida progresiva de neuronas y de sus funciones cognitivas y motoras. A pesar de los avances en la investigación, aún no se conocen completamente las causas de estas enfermedades. Sin embargo, se sabe que la epigenética juega un papel importante en su desarrollo y progresión.
A continuación, describiremos brevemente algunos ejemplos de alteraciones epigenéticas que se han relacionado con algunas enfermedades neurodegenerativas.
Alteraciones en la metilación del ADN
La metilación es un proceso epigenético a través del cual se añaden grupos metilo a la cadena de ADN. Estos grupos funcionan como “etiquetas” moleculares que, dependiendo de dónde se encuentren, pueden reprimir la expresión de un gen u otro. En el contexto de las enfermedades neurodegenerativas, se han observado ciertas alteraciones en la metilación que pueden propiciar el desarrollo de la enfermedad en los pacientes.
En el caso de la enfermedad de Alzhéimer, diferentes estudios han descrito una hipometilación global en el ADN de las neuronas de la corteza cerebral, sobre todo en genes relacionados con la inflamación, como INOS, IL-1 y TNF-α. Otra de las alteraciones más frecuentes es la hipermetilación del gen HTERT, relacionada con un incremento en la senescencia celular.
En otras enfermedades, como es el caso de la enfermedad de Parkinson, se han encontrado diferencias en la metilación de ambos hemisferios cerebrales que podrían influir en los síntomas y progresión de la enfermedad . Relativo a la enfermedad de Huntington, se han encontrado alteraciones en la metilación del gen HTT estrechamente relacionadas con la aparición y el desarrollo de la enfermedad.
Alteraciones en la regulación de micro-ARNs
Otro factor epigenético relevante en las enfermedades neurodegenerativas son los micro-ARNs, pequeñas moléculas de ARN que no contienen información para sintetizar proteínas. Su función principal es silenciar o promover la degradación de ARNm transcritos de ciertos genes, regulando su expresión a nivel post-transcripcional. En ciertas enfermedades neurodegenerativas, se han observado alteraciones en la expresión de micro-ARNs que pueden potenciar el progreso de su sintomatología.
Por ejemplo, en pacientes con enfermedad de Parkinson se han encontrado cambios en la expresión de ciertos micro-ARNs específicos de las neuronas dopaminérgicas. Este tipo de células nerviosas es uno de los más afectados durante el desarrollo de la enfermedad de Parkinson. Otros micro-ARNs cuya expresión se ha encontrado alterada en el tejido nervioso de pacientes con Párkinson son miR-7, miR-10a, miR-10b, miR-34b/c, miR-212, miR-132 y miR-495.
Modificaciones de las histonas
Diferentes estudios han encontrado que las histonas, las proteínas que se unen al ADN y que regulan su compactación y ayudan a controlar la expresión génica, también están implicadas en las enfermedades neurodegenerativas. En la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, se ha detectado un incremento en la fosforilación de la histona H3 en neuronas del hipocampo, una estructura cerebral estrechamente relacionada con la memoria.
Fármacos epigenéticos en enfermedades neurodegenerativas
En las últimas décadas, el desarrollo de fármacos epigenéticos se ha convertido en un campo prometedor en el caso de las enfermedades neurodegenerativas. Estos fármacos, que actúan sobre los mecanismos que regulan la expresión génica, podrían suponer un gran avance en el tratamiento de este tipo de enfermedades.
Uno de los principales enfoques terapéuticos es la utilización de inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC). Las HDAC son enzimas que eliminan los grupos acetilo de las histonas, lo que provoca una mayor compactación del ADN y una disminución en la expresión génica. Se ha demostrado que la inhibición de las HDAC puede mejorar el deterioro propio de la enfermedad de Huntington y del Alzhéimer en modelos animales y celulares.
Otro enfoque prometedor es la utilización de inhibidores de las ADN metiltransferasas (DNMT). Se ha comprobado que la inhibición de las DNMT puede revertir la hipometilación observada y mejorar la memoria y la función cognitiva en modelos animales con enfermedad de Alzhéimer.
Si bien los fármacos epigenéticos como los inhibidores de DNMT o los inhibidores de HDAC son muy prometedores, todavía queda mucho por hacer. Y es que todavía no se ha llegado a aprobar ninguno de estos fármacos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Nuevos estudios servirán para comprobar la efectividad de los diferentes fármacos epigenéticos en pacientes con enfermedades neurodegenerativas.
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Artículos de interés:
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