Rubén Megía González, Genotipia

Un nuevo estudio, publicado en Nature Genetics, explica cómo ciertos cambios epigenéticos podrían propiciar la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Los autores han encontrado evidencias de que estas modificaciones epigenéticas deshabilitan vías moleculares protectoras de la enfermedad, a la vez que activan vías que aceleran su progreso.

El Alzhéimer es una enfermedad neurodegenerativa que causa problemas de memoria, problemas de atención y otra sintomatología asociada a la muerte celular en ciertas zonas del sistema nervioso central. Actualmente el Alzhéimer es uno de los tipos de demencia más comunes entre los pacientes de más de 75 años, lo que lo convierte en una de las principales preocupaciones de nuestros tiempos. Se estima que, en 2050, más de 130 millones de personas padecerán esta enfermedad neurodegenerativa, por lo que es de vital importancia desarrollar nuevas terapias para evitar la progresión de la enfermedad en los pacientes afectados. Para ello, es imprescindible conocer en profundidad los cambios que se producen en los tejidos nerviosos de pacientes afectados.

En el estudio, liderado por las doctoras Raffaella Nativio, Shelley Berger y Nancy Bonini, investigadoras de la Universidad de Pensilvania, se compararon muestras post mortem de tejido cerebral de humanos adultos sanos de diferentes edades (52 y 68 años) con muestras obtenidas de pacientes fallecidos afectados por la enfermedad de Alzheimer.

En una primera aproximación, el equipo analizó el transcriptoma de muestras de tejido de los dos grupos de adultos sanos y lo comparó con el de las muestras de adultos con Alzhéimer. Los resultados indicaron un aumento significativo en la actividad de 421 genes y una disminución en la actividad de 434 genes en las muestras de pacientes con la enfermedad. Algunos de los genes cuya actividad se ve afectada son TRRAP, HDAC4 o EP300.

El siguiente paso de los investigadores fue estudiar el proteoma de las muestras de adultos sanos y compararlas con el de las muestras de pacientes con Alzhéimer. Gracias a estos análisis, el equipo logró identificar, en muestras de pacientes enfermos, un aumento en los niveles de H3K27ac y H3K9ac. En ambos casos se trata de modificaciones epigenéticas de la histona H3 que se han asociado a vías moleculares relacionadas con el progreso de la enfermedad.

Para comprobar el efecto de estas modificaciones epigenéticas, el equipo utilizó modelos de Drosophila. En estos modelos, los autores observaron que las modificaciones epigenéticas en la histona H3 que habían detectado en humanos enfermos (H3K27ac y H3K9ac) promueven la neurodegeneración causada por la acumulación de péptido beta-amiloide típica del Alzhéimer. Tal y como explica Nancy Bonini, del Departamento de Biología de la Universidad de Pensilvania, esto “confirma que los cambios específicos en el epigenoma asociados al Alzhéimer que predecimos exageran la toxicidad de las proteínas del Alzhéimer”.

Los resultados de este estudio amplían los obtenidos en otro artículo publicado en 2018 por el mismo equipo de investigadores. El artículo mostraba cómo ciertas marcas epigenéticas protegen el tejido cerebral contra la enfermedad de Alzhéimer. “En general, encontramos en el estudio anterior que ciertas marcas de acetilación protegen el cerebro durante el envejecimiento normal, mientras que, sorprendentemente, en nuestro nuevo estudio, encontramos que otras marcas de acetilación impulsan la enfermedad”, explica la doctora Raffaella Nativio, investigadora del Instituto de Epigenética de la Universidad de Pensilvania.

Esta investigación ayuda a comprender mejor los cambios epigenéticos relacionados con las enfermedades neurodegenerativas, a la vez que abre las puertas al diseño de nuevas terapias que ayuden a frenar el progreso de la enfermedad de Alzhéimer. “El siguiente paso es identificar los mecanismos subyacentes a las vías de protección y degradación, lo que conducirá a un enfoque más específico para la terapia de la enfermedad de Alzheimer”, explica la doctora Nativio.

Referencia: Nativio R et al. An integrated multi-omics approach identifies epigenetic alterations associated with Alzheimer’s disease. Nat Genet. 2020 Oct 8. doi: 10.1038/s41588-020-00733-7

Fuente: Penn Researchers Uncover Epigenetic Drivers for Alzheimer’s Disease. Penn Medicine News https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2020/september/penn-researchers-uncover-epigenetic-drivers-for-alzheimers-disease

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