La quimioterapia puede dejar una huella genética duradera en tejidos sanos a través de la generación de nuevas mutaciones y la expansión de células que ya contenían determinadas alteraciones.
La quimioterapia, una de las principales herramientas para tratar numerosos tipos de cáncer, funciona porque daña el ADN. El principio en el que se apoya su utilización es que actúa preferentemente sobre las células que se dividen rápidamente (característica distintiva de las células tumorales) y provoca daños en el ADN que las células no pueden reparar. Sin embargo, las células sanas también están expuestas a la quimioterapia. De hecho, los fármacos circulan por la sangre y, como ocurre con otros tratamientos, pueden llegar a tejidos que no tienen nada que ver con el tumor. Las células sanas sobreviven en su mayoría, pero no salen completamente indemnes, ya que pueden conservar en su genoma las cicatrices del daño recibido, bajo la forma de patrones reconocibles conocidos como firmas mutacionales.
Los efectos de la quimioterapia sobre los tejidos no tumorales explican parte de la respuesta adversa asociada a este tipo de tratamientos. También están relacionados con que los supervivientes de cáncer infantil puedan desarrollar efectos tardíos relacionados con el tratamiento en diferentes órganos o un mayor riesgo de segundos tumores.
Hasta hace poco medir el impacto de la quimioterapia en las células y tejidos no tumorales era complejo, ya que la mayor parte de las técnicas convencionales solo detectan mutaciones compartidas por muchas células. Faltaba resolución para detectar qué cambios genéticos permanecen en células normales individuales.
Los avances en el estudio de células individuales y la secuenciación de moléculas de ADN están permitiendo avanzar en el estudio de los efectos colaterales de la quimioterapia. En esta línea, recientemente, dos estudios del Wellcome Sanger Institute plantean que los tratamientos contra el cáncer pueden modificar de forma profunda el paisaje genético de los tejidos sanos y concluyen que conocer estos cambios puede ayudar a entender mejor los efectos adversos y la respuesta a los fármacos.
“La quimioterapia es la clave para curar el cáncer infantil y no existe alternativa. Al mismo tiempo, la quimioterapia provoca daños en los tejidos sanos que pueden manifestarse como efectos adversos en etapas posteriores de la vida”, ha señalado Sam Behjati, investigador de la Universidad de Cambridge y Director del Cambridge Children’s Research Institute. “Nuestro trabajo revela ahora un mecanismo plausible , el daño en el ADN de los tejidos sanos, a través del cual la quimioterapia en la infancia puede provocar efectos adversos tardíos. El siguiente paso será comprender mejor este daño, lo que podría permitirnos desarrollar tratamientos protectores para reducir los riesgos para la salud a largo plazo de los supervivientes de cáncer infantil”.
Daño genético y envejecimiento celular inducido en tratamientos oncológicos pediátricos
El primer trabajo, publicado en Science y desarrollado en colaboración con la Universidad de Cambridge, el Francis Crick Institute y el King’s College London, analiza los efectos de la quimioterapia con platino en los tejidos sanos de pacientes pediátricos.
Los investigadores analizaron 202 muestras expuestas a tratamientos con platino y 61 muestras no expuestas, procedentes de tejidos normales y tumorales infantiles. Un punto importante del estudio genético fue la utilización de NanoSeq, una modalidad de secuenciación diseñada para detectar mutaciones presentes en las moléculas individuales de ADN. Al analizar de forma independiente las dos cadenas de la molécula, esta técnica permite distinguir con mayor precisión una mutación real de un error producido durante la secuenciación.
Los resultados mostraron que la exposición a compuestos de platino estaba asociada con un incremento importante de las mutaciones en los tejidos normales estudiados. En algunos casos, la carga mutacional alcanzaba valores comparables a los observados habitualmente en tejidos adultos. En el hígado, por ejemplo, los investigadores estimaron una media de unas 2200 sustituciones por muestra de tejido normal.
“Más allá de su importancia para los niños con cáncer, nuestros resultados han puesto de manifiesto algo sin precedentes sobre la quimioterapia y el daño en el ADN: un mismo fármaco quimioterapéutico puede provocar diferentes tipos de daño en el ADN según el tejido”, ha destacado Foad Rouhani, investigador del Instituto Francis Crick y el King´s College London que ha codirigido el estudio. “Se trata de una observación fundamental que pone en tela de juicio nuestra suposición de que la quimioterapia causa el mismo daño en el ADN en todos los tejidos. En el caso del hígado, hemos observado que la quimioterapia puede provocar un daño específico en el ADN que, muy probablemente, podría contribuir a la aparición de enfermedades hepáticas en la edad adulta en estos pacientes”.
El análisis también identificó numerosas mutaciones que modificaban la secuencia codificante de genes. Algunas correspondían a variantes que, cuando aparecen en tumores, se consideran relacionadas con el cáncer. Esto no significa que las células analizadas vayan a convertirse necesariamente en tumorales, pero demuestra que la quimioterapia puede generar cambios con potencial funcional.
Los resultados proporcionan un posible mecanismo biológico que podría contribuir a explicar parte de los problemas de salud que aparecen años después del tratamiento en algunos supervivientes de cáncer infantil. Esta relación, sin embargo, sigue siendo una hipótesis que deberá estudiarse a largo plazo, ya que detectar mutaciones no equivale a demostrar que estas causarán posteriormente una enfermedad.
Los tratamientos contra el cáncer remodelan el tejido sano del esófago
En el segundo estudio, los investigadores analizaron un escenario diferente, el efecto de la quimioterapia en el tejido del esófago. Una característica de este tejido es que acumula mutaciones somáticas a lo largo de la vida. Muchas no tienen consecuencias aparentes, pero algunas proporcionan a la célula una ventaja de crecimiento, lo que permite que sus descendientes formen clones que ocupan una superficie cada vez mayor del tejido.
Para estudiar cómo modifican los tratamientos oncológicos esta dinámica celular, los investigadores analizaron el epitelio esofágico normal procedente de 70 pacientes operados de cáncer de esófago. Los participantes habían recibido diferentes combinaciones de quimioterapia, quimiorradioterapia o ninguna terapia antes de la cirugía. En este caso, los investigadores combinaron NanoSeq, la secuenciación dirigida de 324 genes relacionados con cáncer y, en una selección de muestras, secuenciación del genoma completo.
Los resultados mostraron que el efecto de los tratamientos dependía del esquema terapéutico. En los pacientes que habían recibido quimiorradioterapia con el protocolo CROSS (radioterapia combinada con carboplatino y paclitaxel) , la superficie del epitelio ocupada por clones con mutaciones en TP53 y PPM1D fue aproximadamente el doble que en el resto de grupos, y los clones alcanzaron además un mayor tamaño. En este grupo también se observaron más deleciones y alteraciones del número de copias en la región de TP53. Experimentos realizados con CRISPR-Cas9 en cultivos de epitelio de ratón apoyaron que la radiación favorece de forma selectiva la expansión de clones con mutaciones truncantes en PPM1D.
En los pacientes tratados con FLOT (5-fluorouracilo, leucovorina, oxaliplatino y docetaxel) , en cambio, la selección favoreció células con mutaciones en RAC1, NFE2L2 y MTOR, genes relacionados con mecanismos que pueden aumentar la resistencia al 5-fluorouracilo. En células normales, esta mayor resistencia podría contribuir a proteger el tejido frente a la toxicidad del tratamiento.
A pesar de estos cambios en la composición celular, los investigadores no detectaron firmas mutacionales atribuibles de forma fiable a la quimioterapia en el esófago. Este resultado sugiere que buena parte de los clones identificados ya estaban presentes antes de la terapia y que el tratamiento actuó principalmente modificando su capacidad para competir y expandirse dentro del tejido.
“Nos sorprendió descubrir que tan solo unas pocas semanas de tratamiento contra el cáncer pueden alterar drásticamente décadas de evolución en nuestras células”, ha señalado Phil Jones, investigador en el Wellcome Sanger Institute y la Universidad de Cambridge. “Al analizar los tejidos normales, podemos empezar a descubrir cómo actúan los medicamentos en el organismo, con el fin de desarrollar en el futuro tratamientos más eficaces y con menos efectos secundarios”.
Los tejidos sanos, una fuente de información sobre la respuesta al tratamiento
Los dos trabajos muestran que los efectos de la quimioterapia en tejidos sanos pueden producirse mediante mecanismos distintos. Un fármaco puede generar nuevas mutaciones, como ocurre de forma clara con los compuestos de platino analizados en tejidos infantiles, pero también puede modificar la selección natural que se produce entre las células de un tejido y favorecer algunas poblaciones mutantes que ya estaban presentes.
Esta diferencia es importante para interpretar las consecuencias a largo plazo del tratamiento. También indica que estudiar únicamente el tumor ofrece una visión incompleta de la respuesta del organismo a la terapia.
En el cáncer infantil, conocer con precisión qué daño dejan los tratamientos en cada tejido podría ayudar a estudiar medidas destinadas a reducir sus consecuencias a largo plazo. Los investigadores recalcan que estos resultados no cuestionan la utilización de la quimioterapia, que continúa siendo esencial para curar muchos tumores infantiles. Por el contrario, apuntan a la necesidad de comprender mejor los efectos de la quimioterapia para conservar su eficacia frente al cáncer a la vez que se buscan formas de proteger los tejidos normales.
Tanto en pacientes pediátricos como adultos profundizar en las mutaciones identificadas en los tejidos normales ofrece un interesante catálogo de dianas biológicas relacionadas con la sensibilidad y la resistencia a los medicamentos. Esta información resultará útil para prevenir la toxicidad tisular y para comprender mejor los mecanismos por los cuales los propios tumores pueden desarrollar resistencia a las terapias. “Al comprender los cambios genéticos que se producen en estos tejidos, contribuiremos a desentrañar con mayor detalle cómo se pueden adaptar mejor los tratamientos a cada paciente”, resalta Joanna Fowler, investigadora del Wellcome Sanger Institute y primera autora de uno de los trabajos.
Artículos científicos
A. Wenger, J. Vannier, H. Lee-Six, et al. Extensive and differential platinum chemotherapy mutagenesis in livers of children. Science. 2026. DOI: 10.1126/science.ady0339
Joanna Fowler et al. Cancer treatment alters mutant selection in normal esophagus’. Nature Genetics. 2026. DOI: 10.1038/s41588-026-02738-0
Otras fuentes
Chemotherapy alters “Darwininan battleground” in our bodies. https://www.sanger.ac.uk/news_item/chemotherapy-alters-darwinian-battleground-in-our-bodies/
Impact of childhood chemotherapy on healthy tissues uncovered. https://www.sanger.ac.uk/news_item/impact-of-childhood-chemotherapy-on-healthy-tissues-uncovered/
