Amparo Tolosa, Genotipia

Los que nos conocéis sabéis que en Genotipia somos firmes defensores de la utilidad de la genética en la medicina y de su importancia para la salud. ¡En este post os explicamos por qué!

La conexión entre el ADN de una persona y su salud es inmediata. El ADN contiene las instrucciones para el correcto desarrollo y funcionamiento de todos nosotros. Y las pequeñas variaciones que existen en el genoma de cada persona (más cierto componente ambiental) es lo que la hace diferente de las demás. Así pues, conocer cómo influye el ADN en nuestras características y nuestra salud se ha convertido en una herramienta con un potencial tremendo para la medicina.

Conforme se han ido descubriendo las relaciones entre el ADN y la salud humana se ha ido aplicando este conocimiento a la medicina, de tal forma que, hoy en día, la genética está presente en muchos aspectos de la práctica médica. Algunos de estos aspectos son más conocidos que otros. Os animamos a descubrirlos todos en este post sobre aplicaciones de la genética en la salud.

Y si os interesa este tema y queréis profundizar más en los diferentes puntos, recordad que podéis encontrar mucha más información en el Programa Universitario de Genética Clínica.

¡Allá vamos!

1. DIAGNÓSTICO de enfermedades

La aplicación más conocida de la genética en medicina es posiblemente el diagnóstico de enfermedades.

En la actualidad se conocen las causas genéticas de más de 3000 enfermedades. Esta información, archivada en bases de datos, resulta en una herramienta de gran utilidad a la hora de confirmar el diagnóstico clínico basado en los síntomas que presenta un paciente.

Cuando un profesional médico sospecha que un paciente tiene una enfermedad genética concreta, es posible analizar el ADN del paciente para ver si es portador de una mutación en el gen responsable. Si el paciente tiene una mutación el gen esperado, la prueba confirma el diagnóstico clínico.

Otras veces, sin embargo, no es tan sencillo y se va más a ciegas. Esto ocurre, por ejemplo, cuando un paciente o una familia tiene una enfermedad muy poco frecuente y de síntomas poco conocidos. En este caso, en lugar de analizar el o los genes candidatos más probables, una opción es analizar todos los genes del genoma (lo que se conoce como exoma) o todo el genoma.

El diagnóstico genético de enfermedades se puede realizar tanto en adultos como en niños. Además, también representa una parte importante del diagnóstico prenatal.

2. PREVENCIÓN de enfermedades

Una consecuencia de que se conozcan las causas genéticas de muchas enfermedades es que, en algunos casos, se puede prevenir su aparición. Al menos en las siguientes generaciones.

Una estrategia bastante radical es la de prevenir que dos personas portadoras de alelos de riesgo para la misma enfermedad recesiva sean pareja y tengan hijos comunes.Esta aproximación puede parecer muy extremista, pero ya se utiliza en la actualidad. En la comunidad de judíos askenazi hay enfermedades recesivas que se presentan con una frecuencia mayor que en otras poblaciones. En estas enfermedades tener un alelo de riesgo no tiene efecto, pero tener las dos copias aumenta drásticamente el riesgo a tener la enfermedad. Y si los dos miembros de la pareja son portadores, hay una posibilidad elevada de tener un hijo con las dos copias alteradas. Por esta razón, antes de formalizar un compromiso, las partes interesadas se realizan pruebas de compatibilidad para ver si son portadores y si existe la posibilidad de tener un hijo o hija afectado.

Incluso hay investigadores que están desarrollando aplicaciones de citas que filtren a los usuarios y no se considere como “match” aquellas personas portadoras de la misma mutación que el usuario.

Otra forma de prevenir enfermedades hereditarias es hacer un estudio preconcepcional. En este caso, las partes interesadas se realizan un análisis de ADN y los profesionales en genética estiman si hay riesgo de que su descendencia tenga una enfermedad recesiva. Es importante comprender que no necesariamente se analizan todas las posibles mutaciones responsables de enfermedades, sino que se estiman las más frecuentes o aquellas conocidas más graves.

En el caso de que una pareja tenga un elevado riesgo a tener descendencia afectada por una enfermedad genética, una posibilidad para evitarlo es realizar diagnóstico genético preconcepcional y seleccionar aquellos embriones que no están afectados. Otras opciones sería recurrir a donantes o a la adopción.

Además, en ocasiones, conocer el riesgo genético a una enfermedad puede contribuir a prevenir su aparición en la propia persona afectada. Por ejemplo, en el caso del cáncer hereditario, detectar una mutación de riesgo puede favorecer que se realicen un mayor número de revisiones médicas que puedan detectar fases tempranas o previas de la enfermedad y permitan tomar decisiones clínicas.

3. TRATAMIENTO de enfermedades

Si nos paramos pensar, es increíble la cantidad de usos de la genética o la genómica en el tratamiento de enfermedades.

Aquí os presentamos algunos:

• Medicina de precisión

La genética es uno de los pilares de lo que hoy en día se conoce como medicina de precisión o medicina personalizada. Este concepto trata sobre considerar las características de una persona (entre ellas las genéticas) a la hora de decidir cómo manejar o tratar una enfermedad. También puede aplicarse a prevención o diagnóstico pero aquí destacamos su impacto en el tratamiento.

Existen múltiples niveles o situaciones en los que la genética puede contribuir a la medicina personalizada de precisión.

Por ejemplo, la información genética de una persona puede ser de utilidad para saber si ciertos tratamientos van a ser eficaces o si podrían llegar a resultar tóxicos. Diferencias genéticas en algunos genes pueden influir en cómo metabolizamos los fármacos. Por esta razón, en los últimos años ha habido un gran esfuerzo en conectar cambios concretos del ADN con la respuesta a ciertos fármacos. La farmacogenética y farmacogenética estudian la relación del genoma humano y los fármacos.

Por otra parte, la información genética de una persona, (o, en el caso del cáncer, la información genética de las células tumorales) también pueden contribuir a decidir qué tratamiento es el adecuado. Por ejemplo, algunos tumores tienen mutaciones que los hacen vulnerables a fármacos concretos. En estos casos, mediante terapias de precisión puede atacarse de forma específica a las células tumorales. Un ejemplo reciente es el del fármaco revumenib que muestra resultados positivos para el tratamiento de la leucemia aguda con mutaciones específicas en los genes KMT2A o NPM1. La oncogenética es una de las áreas donde más terapias dirigidas de este tipo se han desarrollado.

• Investigación de fármacos

La utilidad de la genética en el desarrollo de fármacos tiene diferentes niveles.

Por una parte, a menudo, los estudios genéticos contribuyen a menudo a identificar dianas moleculares a las que dirigir el diseño de fármacos. Por ejemplo, algunos estudios analizan qué genes se expresan más o menos en un tumor, para intentar ver qué rutas moleculares están afectadas. Con esta información pueden qué proteínas son clave para el avance del tumor y desarrollar fármacos que las regulen.

Por otra parte, para estimar la efectividad de muchos compuestos como agentes terapéuticos a menudo se utilizan células o modelos animales. ¿Y cómo se determina si el compuesto tiene efecto? Una de las estrategias es analizar la actividad génica que induce. Además, si se introducen cambios genéticos en las células o para crear los modelos animales, son necesarias construcciones genéticas generadas por ingeniería genética.

• Producción de proteínas terapéuticas recombinantes

Muchas proteínas terapéuticas utilizadas en la actualidad se producen a partir de organismos o células en los que se ha introducido el gen terapéutico de interés. En este caso, se introduce un fragmento de ADN con la información genética de la proteína terapéutica en cuestión en células bacterianas o eucarióticas, se espera a que estas células expresen la proteína y a continuación se purifica.

Por ejemplo, el interferón alfa-2b, aprobado en la Unión Europea como IntronA se produce en cultivos de bacteria E. coli. Esta especie bacteriana no produce interferón de forma natural. No obstante, los científicos la han podido convertir en biofactorías de interferón, tras introducir en ella una construcción genética que incluye el gen humano que codifica el interferón alfa-2b.

Otro ejemplo muy conocido de proteína terapéutica que se produce en cultivos bacterianos gracias a la genética es la insulina, que se suele obtener también de clones de la bacteria Escherichia coli en los que se han introducido las instrucciones genéticas necesarias para producir la insulina humana.

Otros ejemplos son el factor VIII que se utiliza en el tratamiento de la hemofilia, el activador de plasminógeno, o los anticuerpos terapéuticos.

La producción de proteínas terapéuticas en células o organismos transgénicos es un tema muy interesante y complejo. No todas las proteínas se pueden producir en cualquier sistema (bacterias, levaduras, células animales…incluso plantas) y cada sistema presenta sus ventajas y desventajas.

• Terapia génica

La terapia génica consiste en esencia, en la utilización de instrucciones genéticas (de ADN o ARN) para curar o tratar una enfermedad.

Con el mayor conocimiento de las causas biológicas de las enfermedades genéticas y el desarrollo de mejores herramientas para introducir, modificar o inactivar genes, cada vez disponemos de más terapias génicas aprobadas para algunas enfermedades.Un ejemplo es el de la epidermólisis ampollosa, cuya terapia génica fue aprobada recientemente por la FDA (Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU.).

Hemos hablado ampliamente de este tema en otros posts. Además, si os apasiona, como a nosotros, tenéis el curso de “Introducción a la Terapia Génica y Edición del Genoma”.

• Vacunas

Ahora son especialmente conocidas las vacunas de ARN mensajero, en las que la genética tiene un papel esencial. Si os interesa saber cómo se producen, hablamos de ello hace unos meses.

No obstante, las vacunas de ARN mensajero no son las únicas vacunas producidas gracias al conocimiento en genética. Del mismo modo que podían producirse proteínas terapéuticas  en bacterias o células de levadura o mamíferos, también pueden producirse antígenos que estimulen al sistema inmunitario y lo preparen para la posible infección por un agente infeccioso.

Un ejemplo de este tipo de vacuna es la vacuna de la hepatitis B, que se produce en células de levadura o la vacuna para el virus del papiloma humano.

Además, también se están desarrollando diversas vacunas frente a algunos tipos de cáncer. Un ejemplo reciente es una vacuna para el cáncer de páncreas que ha mostrado resultados iniciales muy prometedores.

4. MONITORIZACIÓN de enfermedades

La genética  también puede resultar de utilidad para monitorizar cómo evolucionan algunas enfermedades, sobre todo el cáncer.

Hay métodos que utilizan secuenciación masiva para monitorizar cómo avanza el cáncer a través de la aparición de nuevas mutaciones. Esta estrategia, que también forma parte de la medicina de precisión, se utiliza, además, para estudiar la efectividad de un tratamiento o para detectar la aparición de resistencias al tratamiento (mutaciones que hacen inmunes a las células tumorales al tratamiento).

Una aproximación muy prometedora son las biopsias líquidas, que analizan ADN tumoral procedente de las células tumorales a partir de sangre u otros fluidos.

Además, para monitorizar lo que se conoce como “enfermedad residual” que son las células tumorales que permanecen después de un tratamiento, en el caso de cánceres de la sangre también pueden utilizarse métodos basados en secuenciación masiva.

Otro ejemplo lo encontramos en enfermedades infecciosas, donde pueden utilizarse métodos genómicos para estimar la carga viral en sangre en los pacientes.

5. PRONÓSTICO de enfermedades

En algunos casos, la genética puede facilitar el realizar predicciones sobre la posible evolución de un paciente.

Por ejemplo, en algunas enfermedades genéticas la presencia de una u otra mutación como responsable de la enfermedad puede significar que la enfermedad vaya a ser más o menos grave o tenga una evolución más rápida o lenta.

En cáncer, la presencia de ciertas mutaciones puede estar relacionada con una evolución más agresiva o con una  mayor facilidad a que se desarrolle resistencia a un tratamiento.

Lo mismo ocurre en el caso de algunas enfermedades cardiacas, que tienen una peor evolución clínica cuando el paciente es portador de ciertas variantes genéticas.

En todos estos casos, conocer el genotipo del paciente (o de las células de su tumor) puede ayudar a estimar cómo puede evolucionar la enfermedad en su caso concreto y a decidir qué tipo de aproximación terapéutica es la más adecuada.

6. SEGUIMIENTO EPIDEMIOLÓGICO

La pandemia de COVID-19 es un ejemplo estupendo de cómo se pueden utilizar herramientas genómicas para estudiar en tiempo real cómo evoluciona una pandemia.

Desde su inicio, diferentes grupos de investigación han secuenciado los genomas de coronavirus SARS-CoV2 aislados de pacientes infectados. Mediante esta estrategia han podido registrar qué cambios o mutaciones se han producido en el coronavirus y qué variantes han tenido más o menos éxito.

El análisis de secuencias del coronavirus ha podido reconstruir cómo se ha propagado el virus responsable de la pandemia de COVID-19. Esta misma estrategia puede ser utilizada para detectar brotes de otras enfermedades infecciosas.

7. NUTRICIÓN de precisión

La nutrición de precisión trata de adaptar la dieta de una persona a sus características o situación personal. Estas características incluyen la edad, estado de salud y, por supuesto, el perfil genético.

En resumen, la nutrición de precisión viene a ser un equivalente a la medicina de precisión, aplicado a la nutrición. Antes mencionamos que diferencias en el ADN pueden influir en cómo metabolizamos los fármacos. Lo mismo ocurre con el metabolismo de los nutrientes: variaciones en nuestro genoma pueden influir en cómo procesamos y asimilamos los nutrientes derivados de los alimentos que tomamos.

En el ámbito de la nutrición de precisión hay dos ramas de la genética que tratan de determinar cómo influyen los genes en los nutrientes y cómo afectan los nutrientes a la actividad del genoma. La nutrigenética estudia cómo afectan las variaciones en el ADN a la respuesta de cada persona a determinados nutrientes y la nutrigenómica investiga cómo afectan los nutrientes a la expresión del genoma.

La nutrición de precisión es un área en desarrollo, que cuenta con diferentes ejemplos en la actualidad. Uno de los más conocidos es la intolerancia a la lactosa causada por mutaciones en el gen LCT. Otro menos conocido es el mediado por ciertas variantes del gen APOA2 que influyen en la tolerancia a los ácidos grasos de la dieta.

8. INVESTIGACIÓN DE ENFERMEDADES

Hasta aquí hemos presentado aplicaciones directas de la genética en la medicina o la salud, pero no podemos olvidar la investigación básica.

Muchos de los grandes avances que se producen hoy en día derivan del conocimiento que se genera en los laboratorios investigación básica. Y en estos laboratorios se utilizan todo tipo de técnicas genéticas y genómicas para estudiar cómo influye el ADN en nuestra salud o en la aparición de enfermedades.

PCR, clonación de ADN, ingeniería genética, análisis de expresión en células o tejidos, creación de modelos animales… La genética ha proporcionado una batería de herramientas con las que estudiar la fisiología humana y el desarrollo de enfermedades.

Como mencionaba al principio, la genética está presente en muchos aspectos de la medicina actual. Dada la relación del ADN con nuestras características, no podía ser de otro modo.

Pero eso no es todo. El genoma humano todavía guarda muchos de sus misterios y la investigación en nuevas aplicaciones de la genética sigue adelante.

Con los nuevos descubrimientos y avances, llegarán nuevas formas en las que genética puede contribuir a cuidar la salud. ¿Y sabéis qué? Estamos deseando conocerlas.