Rubén Megía González, Genotipia

Un estudio realizado por investigadores de diferentes instituciones estadounidenses ha demostrado la eficacia de una terapia génica en pacientes con epidermólisis bullosa distrófica recesiva. El tratamiento, que se aplica en forma de gel, ha sido capaz de sanar las heridas de pacientes pediátricos con esta enfermedad en ensayos clínicos de fase 2 y 3.

La epidermólisis bullosa distrófica recesiva, también conocida como “Piel de Mariposa” es una enfermedad rara de origen genético que afecta principalmente a piel y mucosas. Los pacientes con esta afección causada por mutaciones en el gen COL7A1 sintetizan incorrectamente el colágeno VII, una proteína esencial para mantener la estructura de diferentes tejidos. Esto provoca, en última instancia, una fragilidad cutánea y mucosa extrema, además de una gran propensión al desarrollo de carcinomas cutáneos.

“Es una enfermedad increíblemente devastadora y brutal”, explica Michael Hund, director ejecutivo de EB Research Partnership, fundación dedicada a la investigación de tratamientos para la epidermólisis bullosa. “Todo se ve afectado por la enfermedad. Muchas personas olvidan que su piel es su órgano más grande. Entonces, cuando tu piel no funciona como las personas con una piel sana, todos los aspectos de tu vida se ven afectados”, añade.

Actualmente, existen diferentes aproximaciones basadas en terapia génica con potencial para tratar la epidermólisis bullosa distrófica recesiva, como la eliminación del exón 80 de COL7A1 en las células del paciente. Otra alternativa con potencial uso terapéutico es la corrección del gen COL7A1.

Ahora, un nuevo tratamiento producido por la farmacéutica Krystal Biotech ha demostrado su eficacia en ensayos clínicos con pacientes pediátricos con epidermólisis bullosa distrófica recesiva. El fármaco, al que la farmacéutica ha denominado Vyjuvek, podría convertirse en uno de los primeros de su clase en ser aprobados en Estados Unidos para el tratamiento de la epidermólisis bullosa.

Vyjuvek, un potencial tratamiento para la epidermólisis bullosa

El fármaco Vyjuvek es un tratamiento en forma de gel que contiene una versión modificada del virus del herpes simple (VHS) que, en su interior, transporta una copia funcional del gen COL7A1. Estas copias funcionales del gen, al incorporarse en las células del paciente, son transcritas y posteriormente traducidas para generar colágeno VII.

Tal y como explican los autores del estudio, este virus modificado es uno de los mejores medios de hacer llegar la copia funcional de COL7A1 a las células de los pacientes. Esto es debido a la gran capacidad evasiva del virus frente al sistema inmunitario, que previene de efectos secundarios relacionados con posibles reacciones inmunitarias.

“No quieres que la terapia génica cree una reacción inmunitaria o una inflamación en piel que ya está gravemente dañada”, explica el Dr. Peter Marinkovich, autor del estudio y miembro del Programa de Biología Epitelial y del Programa de Biología del Cáncer en la Universidad de Stanford. “Es por eso que obtuvimos muy buenos resultados en cuanto a seguridad, porque los pacientes pudieron recibir la terapia varias veces sin pérdida de eficacia ni eventos adversos relacionados con la inflamación”, añade.

Vyjuvek promueve la expresión de colágeno VII en modelos celulares y animales

En una primera parte del estudio, los autores estudiaron la eficacia de la nueva terapia génica en cultivos celulares de pacientes con epidermólisis bullosa. En concreto, los investigadores utilizaron queratinocitos y fibroblastos, ambos tipos celulares que se encuentran en la piel. Los resultados demostraron que la administración de Vyjuvek en los cultivos promovía la expresión de colágeno VII en las células.

Posteriormente, el equipo probó la eficacia de la terapia génica en modelos murinos con déficit en la expresión de colágeno VII, que muestran síntomas similares a los pacientes con epidermólisis bullosa. Para ello, los investigadores inyectaron el fármaco en cuatro lugares diferentes de los ratones en dos ocasiones. Tres días después del tratamiento, los autores detectaron colágeno VII en la epidermis de los ratones tratados.

Los primeros ensayos clínicos demuestran la eficacia de la nueva terapia génica en pacientes con epidermólisis bullosa

En un primer ensayo clínico en humanos, el equipo administró Vyjuvek de forma tópica en nueve pacientes con epidermólisis bullosa y evaluaron su eficacia y posibles efectos adversos durante 12 semanas.

El equipo de investigadores observó que, tras el tratamiento con el gel, las heridas en la piel de los pacientes habían mejorado notablemente, hasta sanar por completo. Tras dos rondas de tratamiento tópico, los autores observaron que habían sanado incluso algunas heridas crónicas que habían persistido más de cinco años.

“Lo que hacemos es comenzar a aplicar gel en las heridas más problemáticas de un paciente”, explica el Dr. Marinkovich. “Luego, una vez que se curan, pasamos a las otras heridas hasta que terminan de sanar. Finalmente, llegamos al punto en que la mayoría de las heridas se curan y la carga de heridas del paciente se reduce”, añade.

Tal y como indican indica el Dr. Marinkovich, se espera que el tratamiento sirva para mantener sanas las heridas en las que se ha aplicado. En caso de que se formaran nuevas heridas en zonas sin tratar, se tendría que aplicar de nuevo el tratamiento en dichas zonas.

Vyjuvek logra curar el 67% de las heridas de pacientes en solo 6 meses

Tras las primeras pruebas en humanos, los investigadores ampliaron el número de pacientes tratados en un nuevo ensayo clínico. En concreto, en esta prueba participaron un total de 31 pacientes con epidermólisis bullosa. Durante este experimento, los autores trataron dos heridas similares de cada uno de ellos: una de ellas con placebo y la otra con la nueva terapia génica Vyjuvek.

Tras 6 meses de tratamiento, los autores advirtieron que un 67% de las heridas tratadas con Vyjuvek se habían curado completamente, mientras que sólo un 22% de las tratadas con placebo habían logrado sanar. Estos resultados fueron presentados el pasado mes de marzo en una reunión de la Academia Americana de Dermatología.

Los resultados de este estudio son especialmente esperanzadores para los pacientes con epidermólisis bullosa distrófica recesiva de todo el mundo. “Hay una cantidad increíble de optimismo y esperanza, pero aún queda mucho trabajo por hacer porque todavía no hay un tratamiento aprobado”, explica Hund.

El próximo paso de los investigadores será solicitar la aprobación del fármaco Vyjuvek por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés). Los autores esperan poder realizar esta solicitud durante la primera mitad de este 2022 y que se encuentre aprobado para el año 2023. “Esperamos que sea aprobado el próximo año”, indica el Dr. Marinkovich.

Artículo Original: Gurevich I, et al. In vivo topical gene therapy for recessive dystrophic epidermolysis bullosa: a phase 1 and 2 trial. Nat Med. 2022 Apr;28(4):780-788. doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41591-022-01737-y

Fuente:  Gene-therapy gel shows promise for blistering skin disease in clinical trial. Stanford Medicine. https://med.stanford.edu/news/all-news/2022/03/gene-therapy-epidermolysis-bullosa.html

ACTUALIZACIÓN Enero 2023. Los resultados de la fase 3, también positivos, se han publicado en el New England Journal of Medicine:https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2206663

Si te ha gustado esta noticia y quieres aprender más sobre Genética en Medicina, te interesan nuestros cursos,como el de «Introducción a la terapia génica» o el de «Genómica en enfermedades raras«, y formación universitaria, así como nuestro canal audiovisual, Genotipia TV.